在某抗肿瘤药物的生命周期中，应不应该阐明其是否改善了生存或生活质量?一些人认为在药物上市前这些获益就应该是显而易见的。还有一些人，包括我自己，认为对于一些适应证，比如已无治疗选择的晚期癌症，只能基于替代指标（如肿瘤缩小程度或无进展生存期）暂时批准药物上市，得到市场授权后进行总生存期或生活质量评估。尽管未达成共识，但每种答案都有其合理性。根据最近的2项研究，上述情况时有发生。

第一项研究发现2008—2012年，美国食品与药品监督管理局（FDA）批准的抗肿瘤药物中相当一部分均无改善生存或生活质量的证据支持，这一比例高达67%(36/54)¹，中位随访4.4年，36种药物中只有5种（14%）药物的临床试验显示有总生存情况的改善。

由Davis及其同事发表的相关论文对此进行了详述² (doi:10.1136/bmj.j4530，摘要见本期第624页)，他们还发现，欧洲药品管理局（EMEA）在2009—2013年批准的抗肿瘤药物中，57%（39/68）在上市时并无证据支持生存获益或生命质量改善，中位随访5.9年，只有6种（15%）显示可带来生存或生命质量改善。

最低获益

还有3个事实形象地展现了当今的监管环境。首先，那些显示有生存获益的药物，改善往往只是临界显著。Fojo及其同事发现，在接受71种抗肿瘤药物治疗的实体瘤患者中，生存期仅平均延长2.1个月³，Davis及其同事也有类似发现，在带来生存获益的23种药物中，11种（48%）并未达到欧洲肿瘤医学协会（ESMO）定义的"有临床意义的转归改善" 。

上述3项分析仅考虑生存获益^1,2,3，未进行数学计算或模型评估，这是有原因的，模型评估是提出假设，来预测之后的随访期间或调整了临床试验组间差异后的生存获益。模型评估具有不确定性，并且评估结果始终大于实测增益⁴，其准确性令人质疑。

其次，抗肿瘤药物的微小获益都是在临床试验特定人群中才有的，这些试验人群往往较临床实践中的患者人群更年轻、合并症更少，缺乏代表性。某些药物即使有那么一点获益，也很容易在现实世界人口临床实践中湮灭殆尽，因为存在对这些药物风险和效益的平衡⁵。

最后，许多用于审批药物的替代指标与生存关系不大⁶，还有一些药物的相关性强度并未得到验证⁷，FDA的正式审批途径和加速审批途径都是如此⁶。值得注意的是，正式审批后，并未要求药物上市后进一步进行临床试验以明确有效性及安全性，这就意味着替代指标往往是未经验证的。

更大的患者价值

总的来说，这些事实清楚地表明，虽然我们以非常快的速度不断批准抗肿瘤药物上市，但真正有明确证据支持可改善患者转归的药物并不多，即使有，也因为现实世界临床实践中患者人群的异质性而获益甚微。大多数药物审批都是基于不可信的或未经验证的替代终点指标，上市后也很少证实药物的有效性和安全性，以及是否改善患者转归。另外，抗肿瘤药物每年平均开销超过10万美元（75 000英镑，85 000欧元），这些结果表明监管系统似乎已经被破坏⁷。

在美国，这种漏洞百出的监管系统意味着抗肿瘤药物的巨额支出，明确的药物毒性和不明确的获益，美国医疗保险制度是按法律要求，只要经FDA批准的药物，无论价格，均需支付⁷。

在欧洲，像英国国家健康与临床优选研究所（NICE）这样的机构拒绝报销获益甚微或不明确、但成本高的药物⁸。他们的决定一直受到政治审查和公众批评。然而，这只是因为监管宽松，纳税人不得不挥舞棍棒。

我们能做些什么呢？所有抗肿瘤药物上市前，都应该进行严格测试，采取随机试验，对比最佳标准治疗，在有代表性的患者人群中得到有临床意义的转归改善，非对照临床试验或替代终点指标不应成为常态。当使用了替代指标时，上市后必须展开、完成并公布对患者有临床意义的转归改善的研究，在患者层面的数据应该公开，医疗保健技术评估部门应拒绝对生存期进行模型测量，因为这会无意中鼓励药厂不进行试验，而是依赖于模型评估生存获益。

抗肿瘤药物的开销和毒性意味着只有合理预期患者生存或生活质量能够改善时，我们才能对患者进行治疗。Davis及其同事的研究表明，我们可能远低于这个重要的基准。

利益竞争（Competing interests）: I have read and understood BMJ policy on declaration of interests and declare royalties from my book Ending Medical Reversal.

来源和同行评议（Provenance and peer review）: Commissioned; not externally peer reviewed.