Peter C Gøtzsche质疑抗精神病药物的临床试验设计夸大好处、回避害处，他说：我们应该停止长期使用几乎所有的抗精神病药，免除其害。Allan H Young和John Crace并不赞同，而指出证据支持长期用药的益处。

是––Peter C Gøtzsche

正如我下面所述，抗精神病药物与每年西方世界50余万65岁及以上老人的死亡有关。该类药物的益处需大量证据支持，但益处却微乎其微。

过度夸大的益处和被低估的死亡率

已完成的随机试验并不能很好评估药物疗效。几乎所有试验都存在偏倚，受试者在试验前都已服用了其他抗精神病药。在一个短暂的清洗期后，受试者被随机分入安慰剂组，突然停药而常遭受戒断症状。精神分裂症研究试验设计夸大了治疗组的获益和安慰剂组的害处，导致服用安慰剂的受试者出现自杀行为。

另一个重要缺陷是企业基金支持的临床试验的死亡率报道不准确。美国食品及药品管理局(FDA)对来自随机试验的10万例受试者进行荟萃(meta)分析，报告服用抗抑郁药的自杀率，我估计实际数字可能是报道的15倍之多。例如，氟西汀和帕罗西汀的临床试验中，9 956例受试者中有14人自杀，而FDA在52 960例中仅报告了5例自杀者，部分原因可归结于FDA仅纳入了停服药24小时内出现的自杀事件。

总死亡率的估计

考虑到痴呆患者在随机试验前很少服用抗精神病药，我对该类患者服用抗精神病药和安慰剂的对照试验进行了meta分析。结果显示治疗组的绝对死亡率高于1%。

芬兰队列研究，以及所有其他类似精神分裂症患者死亡率的试验，得出的低死亡率结果均不可靠。其中，非药物治疗的受试者的死亡率非常高，与其他芬兰数据不一致，并且其中64%的死亡不能得到合理解释。

一项受试者平均年龄为55岁的队列研究显示应用苯二氮类药物使死亡率加倍，年死亡率高达1%。

一项受试者年龄为65岁以上的自身对照队列研究发现，与未服用抗抑郁药的受试者相比，1年内正在服用新型抗抑郁药的全因死亡率超过3.6%。

我使用丹麦处方统计估计了上述3类药物所致的死亡率。考虑到摔倒更常见于老年人，是引起抗精神病药用药患者死亡的主要原因，我只对65岁以上的受试者进行分析，结果显示保守死亡率：抗精神病药物为1%，苯二氮类为1%，抗抑郁药为2%。按等比例推算，3 693例丹麦总死亡人数相当于53.9万美国和欧洲的总死亡人数。

益处是什么？

随机试验既存在"突然完全停止用药"的设计偏倚，也没有充分进行盲法设计。因三环类抗抑郁药显而易见的药物副反应，Cochrane综述仅纳入安慰剂组服用阿托品的试验进行分析，以避免非盲法导致的偏倚。结果并没发现三环类抗抑郁药具有任何有意义的疗效；汉密尔顿量表评分仅减少1.3分，而5～6分才提示最小疗效。

氟西汀和文拉法辛用于重度抑郁研究的meta分析显示，安慰剂组的汉密尔顿量表评分再下降1.3分仅需再等数天。因此，对于安慰剂组受试者，或者根本未接受治疗的患者，如果再等数天，我们将得到同样的结果，因为在安慰剂组所见到的并非安慰剂效应，而主要是疾病的自行缓解。抗抑郁药治疗焦虑所观察到的疗效也能为非盲法偏倚所解释，这与抑郁症治疗的疗效报道相类似。

精神分裂症相关试验也令人失望。向FDA新提交的试验中，虽然已存在突然完全停药和非盲法效应所致的严重偏倚，但阳性和阴性症状量表(PANSS)评分仅降低6分，远远低于最小临床相关效应的15分变化。

药物治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的疗效也待明确。短期缓解效应似乎因长期用药的害处而被忽略，动物研究强烈表明该类药会致脑损害，这也可能是所有抗精神病药所面临的情况。

长期害处

鉴于抗精神病药物缺乏益处，微小的疗效很可能只是非盲偏倚的结果，为免除其害，我估计可停用包括抗抑郁药、抗ADHD药和抗痴呆药在内的几乎所有抗精神病药，只保留小部分正在使用的抗精神病药和苯二氮类。这样将使患者更健康、寿命更长。因为抗精神病药长期用药的害处极大，故应仅用于急性期治疗，并应严格按计划缓慢撤药(这对许多患者来说很困难)。

为此，我们需要新指南，反映上述情况，并体现出普遍存在的戒断症状。很多患者对抗精神病药及抗抑郁药产生药物依赖，需要我们帮助缓慢安全地停药。

不是––Allan H Young和John Crace

精神疾病是复杂、常见且花费高的慢性疾病。研究表明1/5以上的疾病相关残疾由心理疾病引起，心理状况差的患者经常存在较差的躯体状况，最终结局是身心状况均越来越差。

据报道，精神疾病患者，包括精神病、心理障碍和人格障碍患者，标准化死亡率升高和预期寿命缩短。死亡率增加，部分原因是自杀，而主要归结于并发的躯体疾病。因此，精神疾病明确需要治疗，以减少相关的长期害处。关键问题在于是否抗精神病药的弊大于利？

所有的治疗干预都可能利弊共存，就像其他药物那样，应该对抗精神病药进行全面的治疗利弊评定。这些利弊评估要基于分类数据，以用于个体患者的治疗判断或咨询；个体的主观经历对用药考虑也至关重要。

抗精神病药像其他普遍用于复杂疾病的药物一样具有益处。Leucht和同事对抗精神病药和普通药物的疗效进行了meta分析，结果发现抗精神病药与其他药物一样有效。

害处是什么？

全世界的监管机构都要对确保药物安全有效负责。药物注册上市后要继续监督，这样可以进一步改善、确定或否定药物在大众人群的安全性。大众不同于研究人群，前者的病情更复杂。有一些方法用于监测上市药物的安全性，包括自发报告数据库、处方事件监测、电子健康记录、患者注册、数据库记录健康连接。这些保护措施可保证药物的利大于弊。

不过，人们表达了对抗精神病药的许多担心，对一些批评者来说，责任似乎在于为药物的害处洗白，而不是去寻找评估其现有证据的平衡办法。

过度担心

这些担心是否真实或是偏见，目前还不清楚，但随着时间流逝，我们发现许多担心言过其实。一些例子可以说明。锂盐的安全性和有效性在很长时间内饱受质疑，早期描述其为"毒性安慰剂"，然而，近来的meta分析证实锂盐有效，其副作用远远小于之前的担心。当然，锂盐需要谨慎使用，但斯堪的纳维亚数据显示，如果遵循指南，会发现长期害处很小，而新发现的益处，如降低自杀率，是显而易见的。

同样的，对非典型抗精神病药的担心也很多，尤其是氯氮平，一些医生和患者害怕这类药的副作用会增加死亡率。不过，近来的长期随访研究令人放心，结果显示死亡率和累积用药之间负相关。事实上，一个关键研究的作者总结到："长期使用抗精神病药与不用药相比，死亡率更低。"Angst和同事报道了类似发现，他们在数十年里研究了心理疾病患者的治疗对死亡率的影响。22年多时间里共随访了406例情感障碍受试者，在34～38年后，对其中99%的受试者进行了死亡率评定，而此时，76%的受试者已去世。作者得出结论：即使存在被治疗患者的病情更严重的事实，但在整个研究中长期用药的自杀率显著降低。

综上，在监管部门批准抗精神病药上市的前后，药物安全性和有效性都要严格评定。尽管目前来看，长期用药有益的证据尚不充足，但上述对长期研究的讨论是令人放心的。鉴于此，我们认为长期使用抗精神病药弊大于利的看法并不正确，相反，目前证据支持利大于弊。