本文重点

• STEMI等急症的临床试验很难获取患者的知情同意

  
  

• 让患者决定是否入组有助于体现伦理要求中的尊重原则

  
  

• 已有一些方法能让患者参与决定

  
  

• 需要研究证实哪种策略最能满足患者的目的和需求

在临床试验中，对于需要紧急治疗的危重患者不太可能做到关于试验的充分知情同意，但是Neal W Dickert和Franklin G Miller认为这并不意味着他们完全不能参与临床试验。

关于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)临床试验中知情同意的争论已经持续了30多年^1,2,3。怎样使一个呼吸困难伴心绞痛需要行紧急经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，就是否参与临床试验做出明智的、深思熟虑的决定呢？一些研究者认为在这种情况下获取参与研究的知情同意书不仅行不通而且不符合伦理⁴。尽管如此，要求STEMI患者或其委托人同意参与临床试验仍然是一贯做法。最近，在一项比较直接PCI术中普通肝素与比伐卢定抗凝效果(HEAT-PPCI)的研究中，研究者未经患者同意直接将其随机分组。这迫使我们重新审视这个争论已久的问题^5,6,7。疗效比较研究能将临床治疗与研究相结合，正日益受到重视，因此，这个讨论非常及时。我们认为，出于对患者的尊重原则，应让患者参与是否入选临床试验的决策中，即使研究不会带来风险或患者难以做出有效同意。

 紧急治疗研究中知情同意的相关挑战

事先得到患者或代理人的知情同意是对大多数临床研究的普遍伦理学要求。但有时一些急症相关的临床研究不得不在未获同意的情形下进行。例如，很多国家或国际指南允许在心跳骤停和颅脑损伤导致患者昏迷，而委托人又不能及时赶到的情况下，免除相关研究的知情同意^8,9。建立上述管理制度是一项重要的伦理成就，同时还促进了重症患者救治的实质性发展。STEMI和许多其他急症面临的挑战是，患者通常意识清醒，同时病情尚未严重到无法决定是否参与研究的程度；同时，将患者纳入随机分配必须在入院几分钟内完成。但这段时间通常非常紧急，许多患者此时的症状很严重。

为应对此类挑战，HEAT-PPCI的研究者采用了"延期知情同意"策略，最初并不征求患者对研究入组和抗凝策略随机分配的决定，但在随后会征求患者意见，是否同意收集其随访数据。之所以采用这种做法，主要是基于以下几点：治疗前的知情同意可能是无效的；签署知情同意可能会拖延治疗和入选；并且两种治疗方案都已获批准且不会产生额外风险^5,6。

解决这些问题，就需要精确分析，关注患者第一时间决定是否参与研究的理由，包括尊重。最优的伦理过程必须体现了患者意愿和期望。

尊重患者

目前尚未对STEMI相关研究中的知情同意进行过广泛研究，但一些研究表明患者对研究的细节缺乏理解，而且对将试验纳入临床治疗感到困惑^10,11,12,13。这些问题在很多研究中都有所表现。有趣的是，许多数据表明患者仍然感觉自己能够决定是否参加临床研究，并且更希望医生征求自己的意见而不是替自己做出决定^10,11,13。

STEMI患者拒绝参与研究的典型比例尚无准确统计，在最近的几项研究中，有10%～15％的患者拒绝参与，拒绝的原因尚不明确^14,15,16。上述拒绝参与研究的比例远低于许多临床研究，但仍高于HEAT-PPCI研究中采用"延期知情同意"策略的比例。该临床试验中，1829例入选患者中仅有4例患者拒绝或撤销知情同意。这表明该临床试验可能纳入了一些原本可能拒绝参与试验的患者。由于同意接受随访和同意接受随机的治疗方案是两种完全不同的决定。尽管只有少数患者拒绝被随访，但这并不意味着这些患者从一开始会接受随机分组。从这方面来讲，延迟同意是不可取的，因为它把入组前和入组后的决定混为一谈¹⁷。

现有数据支持以下理论：实现伦理的目标，通过患者参与即可实现，而为此所付出的努力要小于获得一份有效的知情同意。具体地说，就是纳入患者前，先给他们拒绝的机会。对于丧失行为能力的患者，如果最终给予的治疗对其最为有利，那么我们允许该治疗与其意愿相悖。不论我们已经向患者进行了多么详尽的解释，我们也应尊重患者拒绝入组的选择。参与临床研究通常不是患者的义务，在很多研究里，只有患者或其代理人有行为能力并且同意参与才会将其纳入。

患者参与入组的决策还可以实现以下两方面的目标。第一，毫无保留的解释能使研究透明化。这可以增进患者和公众的信任，并且避免患者在入组时有"被欺骗"的感觉。第二，即使无法做到有效的知情同意，这些参与行为也会让患者感觉到关爱和尊重¹⁸。以上两点对急重症患者来说十分重要。

在急症治疗的临床试验中，对于何种策略能够促成这些伦理目标，或符合患者的意愿，我们所知甚少。然而，尚无证据证明不让患者参与决策是唯一的解决方案。因此我们需要探索符合具体条件的方法让患者决定是否入组。

风险只是问题的一部分

知情同意书的其中一项功能是证明患者愿意承担研究的风险。有效的知情同意使患者了解相关风险，并且有助于确保接受这些风险符合他们的价值观和目的。然而，一些疗效比较研究没有超过标准治疗之外的风险，事先知情同意对于这类研究是没有必要吗^19,20？

HEAT-PPCI研究不在入组前获取知情同意的首要前提是该研究并无研究风险，患者只是被随机安排接受两种抗凝治疗方案；告诉患者接受这类药物中的哪种药物治疗并不是常规临床做法，而患者也没有理由倾向于使用某一种药物。因此，当患者不能决定是否参与研究时，以上特点对免除事先的知情同意非常具有说服力。然而，没有研究风险(研究风险很低)并不意味着患者参与决定没有伦理方面的优势，尤其是尊重患者的优势。此外，如果在低风险研究中让患者决定是否参加研究有意义，那么当干预方案可能会产生较大风险，或治疗方式存在明显差别时则更为重要(例如比较药物治疗和手术治疗疗效的研究)。

部分参与决定的做法

目前我们仍面临很多重要的实际问题。如何在患者入院几分钟内将其纳入前瞻性随机分组？目前有以下方法，一种是知情拒绝方法，在有限的信息中表明研究的关键点²¹。这种方法可使用高度概括的知情同意书。该方法是否适用于STEMI相关研究尚不明确，但已应用于其他疾病研究的患者入选。例如，TASTE-MI研究使用简单的口头知情同意。相似的，IMMEDIATE研究(院前给予STEMI患者葡萄糖-胰岛素-钾或安慰剂；排除丧失行为能力的患者)，符合入选标准的患者阅读一段医护人员提供的简略知情同意书，该同意书允许他们拒绝入组。若患者赞成文书内容则视为同意最初的随机分组。最后，有一种特别适合低风险疗效比较研究的策略，称为选择退出策略。向符合纳入标准的患者说明该研究，并默认将其入组，除非他们要求退出。框图1中的内容是HEAT-PPCI选择退出方案，阅读时间不超过1分钟。

在STEMI相关研究中，一些患者或人群未能有效参与是否参加研究的决定。譬如，许多患者发生心脏骤停或严重的心源性休克，认知功能严重受损。在这些情况下，委托人将作出决定，尽管其同样受时间和压力影响。有些情况下研究无法获取患者的知情同意，但研究重症患者的管理等重要问题时又不能武断地将其排除。这就是规定急症研究可以免除知情同意的目的。对此，我们的观点是，只要有可能，还是应使患者决定是否参与研究，并尊重患者的意愿和选择。

需要证据

尊重患者是我们坚持让STEMI患者决定是否参与临床研究的理由，哪怕难以获取真正有效的知情同意。我们也证实很多方法在达到伦理目标的同时并不耽误入组和治疗。然而，尚无数据表明以上方案对患者的实际决定和感受有何影响。

最理想的方案应该有据可依，而非出自人为臆想。患者真的愿意参与作出决定？患者更想要加入还是退出？这对入组率有何影响？对想拒绝的患者来说哪些信息重要？患者能否分辨疗效比较研究和新药物研究之间的不同？只有解决了以上问题的方案才能同时满足患者和研究者的需求。我们可以在STEMI或类似研究中嵌入伦理学研究，来评估不同的伦理策略是否符合患者意愿且表现出了对其的尊重来解决以上问题。从此类研究中获得的信息可为医护人员提供指导，帮助患者更好地参与临床试验。而目前，对于获取知情同意存在障碍而又不符合知情同意免除条件的情况，在国内或国际研究指南和规范中尚无建议^9,22。

总之，在STEMI或类似试验中，剥夺患者事先参与决定是否进入临床试验的权利并不合时宜，不能最好地体现对患者的尊重，也不是唯一的解决办法。因此，在承认其局限性的同时，我们必须重新定义"患者参与"，以推进制定可达到的目标。