本文要点

• 70%~80%新发癫痫患者经抗癫痫药物治疗后无癫痫发作，但其中约一半的患者出现药物副作用

• 20%~30%的患者为难治性癫痫，其药物副作用、精神及躯体共病、病死率也增加

• 新型抗癫痫药带来更多的治疗选择，实用性好，但不能减少耐药性癫痫的发生率，也不能预防高危患者发生癫痫

• 抗癫痫药物亟待发展，以期研制出对耐药性癫痫更有效的药物

• 需要能预防高危患者发生癫痫的"抗癫痫产生药物"，以及控制进展性严重癫痫和癫痫共病的"改变病程药物"

文献来源和选择标准

本综述的参考文献来源于Pubmed、ScienceDirect，时间限制为1980年1月至2013年9月。我们以"癫痫""治疗""抗癫痫药物""疗效""有效性""抗癫痫产生""抗癫痫产生药物""抗癫痫药研究""抗癫痫药临床前进展""抗癫痫药临床进展""人类"为检索词检索文献。同时也通过相关综述、检索作者信息获得文献。本文仅涵盖以英文出版的文献。本文排除了发表在非同行评议期刊中的文献。根据与本文主题的相关性确定最终参考文献。本文涵盖了1983—2013年发表的包括荟萃分析在内的文献。因与抗癫痫药物相关的研究证据有限，本文涵盖了证据等级为I~IV的文章19。

前言

癫痫是一种异质性的严重脑部疾病，病因及临床表现多种多样，并具有多种发作类型和癫痫综合征¹，其中一部分影响寿命²。虽然70%~80%的新发患者经抗癫痫药物治疗后完全缓解^3,4，但仍有部分未达满意疗效。在一线抗癫痫药物的治疗过程中，约一半患者报告发生至少一种副作用^5,6。根据不同定义，耐药性癫痫占新诊断癫痫患者的20%~30%⁷。长程观察研究表明，14%的儿童新发癫痫在缓解多年后，在坚持服用抗癫痫药物的情况下，仍进展为难治性癫痫⁴。临床上经常给予经验性治疗，但很多时候是试验性的，甚至是错误的。普遍认为，癫痫发作是癫痫的临床标志，但脑损伤或基因突变所致的"癫痫产生"这一过程往往在发作前就已经开始，并很可能在发作开始后持续进展^8,9。虽然抗癫痫药物能使发作的症状得到缓解（故称之为"抗发作药"），但并不能预防或逆转导致癫痫或相关临床表现（如各种共病）的病理过程。因此，这些药物不能预防癫痫的产生，即使是在高危患者中（例如脑创伤或开颅术后）¹⁰，也没有改变病程的作用，无法预防或逆转耐药性癫痫的发生。同时，也不能预防或消除癫痫患者的行为、认知和躯体共病¹¹。

这些影响生命的问题尚待解决，因而未来需研制更为有效的抗发作药物，以及改变疾病进程药物、抗癫痫形成药物^9,12,13。本文重点评价成人癫痫的药物治疗现状，简要指出未来需要解决的问题。儿童癫痫的药物治疗将在其他文献中阐述¹⁴。癫痫的非药物治疗，如癫痫手术、饮食治疗和脑部刺激术，也不在本文的讨论范围内。

流行病学

全球约65 000 000人患有癫痫¹⁵，是继卒中之后最常见的神经系统疾病，为公共卫生系统的重大负担^16,17。不同人群的癫痫患病率不同。在发达国家，癫痫的年发病率近50/100 000人年，患病率约700/100 000¹⁸。在中低收入国家，其发病率、患病率普遍更高。例如，在发展中国家埃塞俄比亚，癫痫的患病率高达29.5/1 000[95%可信区间为（20.5~40.9）/1 000]。

何时开始治疗

早期癫痫和单次发作的多中心研究表明，首次发作后即开始抗癫痫药物治疗与不治疗或延迟治疗相比，可降低再次发作风险²⁰。立即治疗能推迟再次发作时间（风险比1.3，95%可信区间1.1~1.6）和首次强直阵挛发作时间（1.5，1.2~1.8），还能缩短达到2年无发作的时间（P=0.023）。表1详细列出了癫痫再发的高危因素。我们推荐对再发风险高的患者在首次发作后开始治疗，因为其远期结局稍优于延迟治疗（表2）。相应地，国际抗癫痫联盟（ILAE）在癫痫的临床实用性新定义中也列出了首次发作后应开始抗癫痫治疗的患者。这些患者未来10年的再发风险"与出现过2次非诱发性发作患者的10年再发风险相近（≥60%）"；或像过去定义的那样，这些患者在间隔24小时以上出现2次非诱发性发作²¹。此次癫痫定义修正的一个重要变化就是，所有接诊首发癫痫患者的临床医生必须熟悉癫痫发作的各种临床表现，尤其是非惊厥发作，以及应完善哪些检查来明确病因²²。

对于确诊癫痫的患者²²，一般建议进行抗癫痫药物治疗，尤其在未来发作可能导致严重损伤或死亡者。作出这一建议的基础，是2次非诱发性癫痫发作的患者其在未来4年内再次出现发作的风险为73%（95%可信区间为59%~87%）²³。有已知病因的患者出现第三次发作的风险是特发性或隐源性发作（ILAE定义）的近2倍²⁴。然而，目前还没有针对那些发作过2次或更多次的非选择性患者的随机对照试验，抗癫痫药物的治疗效果到底有多大也尚未明确²⁵。若癫痫诊断未明确，最好进行相关评估，如脑电监测或观察随诊，而非立即给予抗癫痫药物²⁶。

一线抗癫痫药的选择

理想情况下，抗癫痫药物应满足以下条件：完全控制癫痫发作，耐受性好而无远期安全性问题（如致畸性、过敏反应或器官毒性），医生开药及患者服药（1~2次/天，无药物相互作用，无需检测血药浓度）均简单易行。自1980年以来，抗癫痫药物已超过15种，虽然提供了更多治疗选择，但每一种药均有其自身的优点和局限，因此，即便是癫痫专家，也难以针对个体选择最适合的药物（图1，图2，图3，图4）。

图1 广泛用于癫痫治疗的第一代抗癫痫药物的特点^9,27,28,29

图2 广泛用于癫痫治疗的第二代抗癫痫药物的特点^9,27,28,29

图3 广泛用于癫痫治疗的第三代抗癫痫药物的特点^9,27,28,29

图4 抗癫痫药物作用机制多样，主要包括电压激活型离子通道的调节，增强GABA作用和抑制谷氨酸钠^27,30。已被批准的抗癫痫药物作用于抑制型神经末梢（左图）或兴奋型神经末梢（右图）。当给予初始剂量时，上述药物的抗发作效果未见显著差异，表明不同的作用机制可以获得相似的抗发作效果。不过，推定的抗癫痫机制是在真正观察到抗发作的效果之后才确定的，而怎样推动药物开发则往往被忽视⁹。缩写：AMPA=α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异唑丙酸的谷氨酸受体亚型；GABA=γ-氨基丁酸；GAT-1=γ-氨基丁酸转运蛋白亚型1；SV2A=突触囊泡蛋白。修改得到Nature Reviews Neurology的同意²⁸

治疗新发癫痫的有效性

多数新发癫痫患者的病程有一定规律，可早期预测^31,32。约50%新发的局灶或全面性发作²⁴，在接受合适剂量和种类的一线抗癫痫药治疗后不再发作（假设患者能获得医疗保健资源；框图1）^4,7,33,34。

癫痫的全球疾病负担在1990至2010年间增加了30%（以伤残调整生命年为衡量指标）。2010年，癫痫的疾病负担高于阿尔茨海默病及其他痴呆、多发性硬化和帕金森病的总和。

癫痫的常见共病包括外伤、溺水、抑郁，以及焦虑导致的高自杀率，其病死率是普通人群的3倍，包括突发的不明原因死亡（SUDEP）。研究表明，多数居住在发展中国家的农村及偏远地区的患者难以到高水平医疗机构就诊。治疗缺口指在一定时间、一定人群范围内，活动性发作的癫痫患者数目与接受恰当治疗的患者数目的差距。

癫痫对患者及其家庭造成了很大的经济负担，尤其在农村、偏远地区和发展中国家37。在全世界，癫痫患者及其家庭在社区、工作、学校及家庭中饱受歧视和偏见，是癫痫带来的潜在负担。社会隔离、抑郁情绪、家庭依赖、就业机会少和外伤更增加了患者的痛苦38。由于该病的严重性和精神社会影响，即使在发达国家，癫痫患者也经常得不到恰当的诊断和管理，情况堪忧，尤其在特定社会经济背景的群体中。

如何填补治疗缺口

全球抗癫痫活动由世界卫生组织、国际抗癫痫联盟（ILAE）、国际癫痫组织联合资助，倡议在低收入国家使用苯巴比妥来填补较大的治疗缺口。因苯巴比妥能控制大多数癫痫发作，他们建议应首先给予所有癫痫患者苯巴比妥。在医疗资源匮乏地区，苯巴比妥花费小，年费用仅为5美元（3英镑或3.7欧元）至10美元。苯巴比妥的错用率低。在发达国家苯巴比妥应用受限，因为一项对比研究表明苯巴比妥和扑米酮（代谢产物为苯巴比妥）的耐受性比苯妥英钠和卡马西平差。但这项研究对于医疗资源匮乏的国家不太重要，因为除了苯巴比妥外别无选择。苯巴比妥的主要副作用为过度镇静，可能导致轻度认知功能障碍和抑郁，应用最低有效剂量可减少副作用。因此，对于大规模的社区项目，尤其是发展中国家的农村和偏远地区，苯巴比妥是目前最好的选择。虽然苯巴比妥的应用时间超过了90年，价格低廉，但在许多发展中国家，癫痫的治疗缺口仍超过90%。

目前关于一线抗癫痫药物疗效的对比研究仅有个别I级临床试验（框图2）。对比治疗新发癫痫的药物有效性及疗效的一级证据还不多¹⁹。一项大型非盲、针对初发癫痫的单药治疗实用性试验（SANAD试验）表明，卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平治疗局灶性发作的有效性相似，加巴喷丁和托吡酯则疗效相对较差⁴⁴。主要疗效指标是患者达到连续12个月病情缓解的时间。与卡马西平相比，加巴喷丁的危害比为0.72（95%可信区间0.58~0.89；P<0.05），托吡酯为0.81（0.66~1.00；P<0.05），拉莫三嗪为1.01（0.83~1.22；P>0.05）,奥卡西平为0.92（0.73~1.18；P>0.05）。危害比大于1表明该药物达到12个月缓解比卡马西平更快⁴⁴。

所有治疗新发癫痫的一线药物也可考虑用于难治性癫痫，因为这些药物的药理特点互不相同。

新发部分性癫痫

卡马西平

加巴喷丁

拉莫三嗪

左乙拉西坦

奥卡西平

托吡酯

丙戊酸钠

新发特发性全面性癫痫

拉莫三嗪

托吡酯

丙戊酸钠

难治性部分性癫痫

拉科酰胺

普瑞巴林

唑尼沙胺

吡仑帕奈

氯巴占

难治性特发性全面性癫痫

氯巴占

左乙拉西坦

另一项随机非盲试验表明，在新发癫痫患者中，左乙拉西坦单药治疗局灶性发作与卡马西平控释片的效果相当，与缓释丙戊酸或丙戊酸钠治疗全面性发作的效果相当⁴⁵。左乙拉西坦与丙戊酸钠缓释片的停药时间危害比为1.02（0.74~1.41），卡马西平则为0.84（0.66~1.07）⁴⁵。

对于难治性部分性癫痫，考虑到基线风险，一项研究用随机效应荟萃分析的方法获得联合估计的似然比，以及需要治疗的人数或者受到伤害的人数（NNT/NNH）⁴⁶。

这项荟萃分析涉及62项安慰剂对照试验（包括12 902名患者）和8项头对头随机对照试验（包括1 370名患者）。治疗有效率和退出率的联合似然比分别为3.00（95%可信区间2.63~3.41）和1.48（1.30~1.68）。根据治疗效果相对测量指标计算治疗反应率并进行比较，结果显示托吡酯（1.52, 1.06~2.20）较其他抗癫痫药物更有效，而加巴喷丁（0.67,0.46~0.97）和拉科酰胺（0.66,0.48至0.92）的效果则较弱，但无显著差异性。当分析基于绝对估计时（NNTs），托吡酯和左乙拉西坦治疗更有效，加巴喷丁和噻加宾则相对效果较弱。奥卡西平（1.60，1.12~2.29）和托吡酯（1.68,1.07~2.63）的退出率较高，加巴喷丁（0.65，0.42~1.00）和左乙拉西坦（0.62,0.43~0.89）则较低。然而，上述差异太小，无法就哪一种新的抗癫痫药物效果更佳得出结论。因此对于难治性部分性癫痫，药物的选择不能仅依靠随机试验的证据，而需要考虑其他因素，如个体特点和药物价格等⁴⁶。

图5列出了用于成人癫痫治疗的抗癫痫药物的剂量及有效血药浓度。许多药物不良反应可通过减慢滴注速度、避免大剂量用药来减少。

图5 治疗成人癫痫的抗癫痫药物剂量及有效血药浓度^26,47

新发癫痫的药物耐受性及安全性

在新发癫痫治疗中，由于许多一线抗癫痫药物治疗效果相似，所以在选择治疗方案时，比较药物的耐受性和安全性更有意义。

图6总结了目前可用的抗癫痫药物的主要耐受性和安全性问题。对比单药治疗耐受性的循证医学证据只有短期的随机对照试验，这些试验表明，对比新药（如左乙拉西坦、唑尼沙胺）与卡马西平时，其副作用出现率相似^33,48。在SANAD试验中，约50%患者报告因使用卡马西平、丙戊酸/丙戊酸钠而出现至少一项不良反应，而使用拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯等新药的患者也有同样比例的报告^5,6。因此没有可靠证据表明新药较老药具有更好的耐受性^5,6,49,50。安全性方面，目前市场上致畸作用最显著的为丙戊酸/丙戊酸钠^51,52，而加巴喷丁和左乙拉西坦等新药的皮肤过敏反应更少见或未报道，无肝酶诱导或抑制作用。

图6 抗癫痫药物的副作用总概述^9,26,29

从药物遗传学方面考虑，可以帮助我们选择特定的抗癫痫药物⁵³。服用卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠，并携带HLA-B*15：02等位基因的亚裔患者，Stevens-Johnson综合征或者中毒性表皮坏死松解的发生率明显升高⁵⁴。药物分析发现，发生卡马西平相关Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解的患者中，HLA-B*15：02基因携带率明显高于卡马西平耐受者（92.3%比11.9%，P<0.005；似然比89.2，19.2~413.8）。苯妥英钠相关的Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解与苯妥英钠耐受的患者也有相似的情况（46.7%比20.0%，P=0.045；3.50，1.10~11.18）⁵⁵。鉴于此，建议在给中国或东南亚裔患者开具上述药物前予以基因筛查⁵⁶。

传统的抗癫痫药物可与其他药物发生相互作用，降低其疗效，也包括与其他抗癫痫药物联合使用时；非肝酶诱导剂的新型抗癫痫药，如加巴喷丁、拉莫三嗪和左乙拉西坦则不会出现上述情况（图7）。

图7 常见抗癫痫药物与药物的相互作用特点总结^56,57,58,59。^*细胞色素P450酶系统诱导剂，†需要监测血清浓度

最近的一篇综述列举了抗癫痫药物的长期酶诱导作用可能导致的副作用⁶⁰。当使用或停止服用酶诱导剂时，药代动力学的相互作用会改变抗癫痫药或其他药物的血药浓度，很可能会影响其有效性或副作用⁶⁰。患者只要继续服用酶诱导剂，其诱导作用就将持续，而且会影响此后的药物使用。因此，抗癫痫药物的酶诱导作用会影响患者的整体健康状态。

对于新诊断的癫痫，当有多种同样有效的非肝酶诱导剂可供选择时，酶诱导性抗癫痫药是否仍应作为一线治疗需要进一步讨论和研究。某些情况下需要患者改用非酶诱导剂。例如，患者需要抗癌药治疗，或是因其他危及生命的疾病，需要使用的药物会被当前抗癫痫药所诱导。

采用酶诱导剂治疗的癫痫患者应常规筛查相关的长期合并症，如骨质疏松和性功能障碍。患者的护理人员应被告知可能的有害的药物相互作用。为了避免这些相互作用而更改为非酶诱导剂应谨慎，尤其是在癫痫没有被完全控制的情况下。对于无发作的患者，由于缺少对比两者癫痫控制效果的数据，更换药物需认真权衡利弊。无论何种情况，均应向患者及家属交待两种方案的利弊⁶⁰。

最后，患者可能会服用非处方的膳食补充剂或中草药制剂，其中也有部分会与抗癫痫药相互作用，比如，银杏叶、金丝桃可与经肝代谢的抗癫痫药相互作用⁶¹。

用药方案优化

医源性过度治疗是导致抗癫痫药耐受性差的首要原因。这种情况可以由非必要性超推荐剂量用药引起（图5），或由其他药物的药代动力学或药理影响引起（包括开具不当的药物）⁶²。出现的副作用、患者对可能副作用和安全问题的担心可能会降低对医嘱剂量的依从性。依从性差反过来可能会降低治疗效果，并有可能产生致命后果⁶³，或者因为没有对副作用产生耐受，反而导致副作用加重或延长⁶⁴。

部分抗癫痫药（图5）可进行目标血清浓度检测，但更多地用于检测患者临床病程和治疗依从性，而非优化剂量和给药方案²⁶。由于苯妥英钠的药代动力学为非线性变化，尤其在血药浓度大于20 mg/L时，因此强烈推荐血药浓度监测。除了苯妥英钠，其他药物的血药浓度监测仅用于确认是否未遵嘱用药、评估无法解释的毒性反应，或是癫痫发作控制欠佳时^26,65。虽然治疗性的药物监测很可能会提高治疗的收益/风险比⁶⁵，但有很多实际操作中的限制，比如副作用或癫痫发作有延迟出现的可能，或者从家到采血机构需要时间，以致采血时间点受到限制等。此外，还需要进一步的研究以明确孕期药物监测是否对提高癫痫控制有作用，并确定对胎儿安全的血清药物浓度⁶⁶。

难治性癫痫

在癫痫的日常管理中，难治性癫痫是一个最重要的不足之处¹¹，它挑战了我们对难治性癫痫的机制以及如何克服或避免发生难治性癫痫的认识（图8）。

图8 可能与患者难治性癫痫及癫痫模型有关的因素⁶⁷。本图获得允许修改自Nature Reviews⁹

任何患者经至少两种抗癫痫药物足量治疗的情况下，仍不能持续发作缓解，即符合难治性癫痫的ILAE标准⁶⁸。除此之外，还有很多针对不同目的的定义^7,26,69。如果经过治疗，癫痫发作无论由于何种原因不能缓解12个月，也可被定义为难治性癫痫。这个定义基于一项有影响力的院内观察性研究，目前在美国正逐渐被接受。根据这个定义，36%新诊断癫痫的患者为难治性⁷。但如果只将接受合适治疗（包括手术）后仍有频发严重发作作为标准，则只有5%~10%新诊断的患者符合难治性癫痫⁷⁰。完全难治性癫痫的诊断要满足至少使用过6种抗癫痫药物仍不能控制发作，因为约17%的患者即使之前已使用过2~5种药物，再加用另一种药物后仍可达到无发作^32,71,72。这些数据表明，即使对于使用过多种抗癫痫药物仍有发作的患者，临床医生也不能随意放弃。

目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分（图9）^8,73,74。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说，以及内源性严重性假说^8,75。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为何发生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和治疗前癫痫频发与耐药性相关^76,77。这方面的研究及其他观察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这一假说还需更多的研究支持⁶⁷。

图9 抗发作药物及抗癫痫形成药物开发的新靶点。本图获得允许修改自Nature Reviews⁹。GABA_A=γ-氨基丁酸A型; NKCC1=布美他尼敏感钠-（钾）-氯离子转运蛋白1; MHC=主要组织相容性复合物; NRF2=核因子相关E2因子2; NRSF=神经元限制性沉默因子;TGFβ=转化生长因子β; VLA4=迟发型抗原4(α4β1整合素)；mTOR=磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白

近期对癫痫形成及发病机制认识的进展，让我们能够把研究重点转移到利用癫痫形成及难治性癫痫的动物模型做靶点相关的治疗研究。系统生物学方法是靶点研究的有效方法。它采用新型高通量技术，使用功能基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学的方法，分析大量、多种分子，从而由多种互不相同的假说中找到正确的致病通路，进而有助于确定选择哪些靶点⁷⁸。借助动物模型或人类的癫痫脑组织的分子表达谱，也有望识别癫痫形成及发病的新的药物靶点，并且有可能发现导致癫痫的共同终末通路上的基因⁷⁸。最近发现的几条可能的致病途径和药物靶点均支持这一观点，其中尤其受关注的靶点见图10。更多有关靶点的讨论可见于其他研究⁹。

图10 治疗强直-阵挛发作持续状态不同阶段的药物剂量及给药方式。引自欧洲癫痫病学家共识^106*可以重复使用

没有I类证据表明任何上市的抗癫痫药物对难治性癫痫具有优于其他药物的疗效¹¹。另外，也没有证据表明新型抗癫痫药能显著降低难治性比例¹¹。加上第二种抗癫痫药的作用仅稍优于安慰剂。最近一篇荟萃（meta）分析汇总了11 106例难治性癫痫患者的54个随机对照临床试验，相比安慰剂组，添加新抗癫痫药后癫痫的缓解率只升高6%，发作频率下降50%的概率只升高21%⁷⁹，这说明需要更好的策略来寻找更有效的控制难治性癫痫的抗发作药物。

第一种药物控制癫痫发作失败与难治性癫痫

对于第一种药物无法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药治疗（替代），或联合治疗（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物^26,80。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据^81,82。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采用替代方案，但其他时候大部分临床医生更倾向逐渐加量的添加治疗，主要是因为后者能避免基线药物停用后的反弹性发作²⁶。此外，新一代的非酶诱导药物作为添加治疗更容易起效和维持⁶⁰。

对于临床病程符合耐药性癫痫定义的患者⁶⁸，相对短期的随机对照临床试验表明，加用的药物越多，发作缓解的可能性越小，特别是从服用1种药物到3种药物时，以及有局部病灶的癫痫患者³²。在一处癫痫门诊开展的有代表性的观察性研究中，单药控制的无发作率为61.8%，如第一种药物无效，无发作率下降至41.7%⁷¹。在第一种药物无效的患者中，因缺乏疗效而治疗失败的患者其后续无发作比例为11%，远小于因无法耐受副作用或特应性反应而治疗失败的患者（无发作比例分别为41%和55%）⁷。令人欣慰的是，一项随访40年的纵向观察研究发现，在尝试2种药物仍不能控制癫痫发作的患者中，接近4/5最终至少长达1年无发作，其中半数患者长达5年无发作⁸³。这项研究中，病因为特发性或隐源性是达到无发作的唯一有显著性意义的预测指标。

特殊患者群体的治疗

良好的临床服务标准之一是根据患者个体需求制定癫痫治疗方案²⁶。

女性

癫痫患者，特别是女性患者，比正常人发生骨折的风险更高⁸⁴。风险增加与发作本身（即癫痫发作时骨折）和抗癫痫药物（特别是酶诱导剂）的使用有关^60,85。女性健康组织研究、一项丹麦的基于人群的病例对照研究和一项韩国研究都表明，这些药物是骨折的独立危险因素^85,86,87。在一项针对50~79岁女性、平均随访7.7年的纵向队列研究中，女性健康组织确定了抗癫痫药物与跌倒、骨折、骨密度之间的联系。调整协变量后，抗癫痫药物使用与以下事件呈正相关：总的骨折事件数（危害比1.44，1.30~1.61）、所有特定部位骨折，包括髋关节骨折（1.51，1.05~2.17）、临床脊柱骨折（1.60，1.20比2.12）、前臂或腕部骨折（1.40，1.11~1.76）、其他临床骨折（1.46，1.29~1.65）、2次或以上的摔倒（1.62，1.50~1.74）。而与基线骨密度或骨密度变化无关（P≥0.064，所有部位）。使用一种以上的抗癫痫药物，及使用酶诱导剂与总骨折事件显著相关（分别为1.55，1.15~2.09和1.36，1.09~1.69）。女性健康组织认为，在临床实践中，使用抗癫痫药物的绝经后女性骨折风险增加，防止跌倒对于她们尤其重要。抗癫痫药，尤其是酶诱导剂，已被证明会降低骨密度、改变骨代谢。诱导细胞色素P能加速维生素D代谢为惰性代谢产物。利塞膦酸钠联合钙和维生素D使用可以预防高骨折风险的男性患者的新发骨折事件⁸⁸。需要更多研究来说明酶诱导性抗癫痫药为何对骨骼产生影响，以及新型非酶诱导剂在这方面是否更有优势。

孕妇及新生儿

尽管患有癫痫的孕妇中有2/3在孕期无癫痫发作，抗癫痫药物的剂量可能仍需要调整，特别是第一孕期出现癫痫发作时。服用拉莫三嗪的女性需要调整剂量，来代偿孕期药物清除率的增加，降低反弹性发作风险；服用左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平很可能也需要调整剂量^89,90,91。

孕期服用抗癫痫药物的女性患者，其子女为小样儿及1分钟Apgar评分小于7的风险会增高⁹¹。许多抗癫痫药物可能导致严重先天畸形，处方医师应定期参考更新的说明书或药物监管机构的最新推荐。比如，在第一孕期服用丙戊酸钠单药治疗可显著增加14种畸形中的6种发生的风险。调整后比值比如下：脊柱裂，12.7（7.7~20.7）；房间隔缺损，2.5（1.4~4.4）；腭裂，5.2（2.8~9.9）；尿道下裂，4.8（2.9~8.1）；多指（趾），2.2（1.0~4.5）；颅缝早闭，6.8（1.8~18.8）^92,93。

针对女性患者的最新治疗指南还表明，宫内暴露于丙戊酸、苯妥英钠和苯巴比妥会降低后代的认知能力⁹⁴。如果临床上可行，被认为与先天畸形有关的抗癫痫药（包括丙戊酸钠），无论单药或联合治疗，均应避免在孕期使用，尤其是第一孕期。同样的，应在整个孕期避免使用丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥的单药及联合治疗，以避免后代发生认知功能障碍⁹⁴。

严重先天畸形的风险似乎不仅与特定抗癫痫药物相关，也与剂量和其他因素相关^95,96。抗癫痫药和妊娠国际注册中心（EURAP）显示，相比任何剂量的丙戊酸钠和苯巴比妥，以及卡马西平每日剂量大于400 mg时，每日剂量小于300 mg的拉莫三嗪和每日剂量小于400 mg的卡马西平的致畸风险最低⁹⁵。孕期推荐叶酸补充（≥ 0.4 mg/天），因其能降低癫痫患者的新生儿认知相关致畸风险⁹⁶。与丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平不同的是，扑米酮和左乙拉西坦会进入母乳，可能造成临床后果⁹⁶。

老年患者

许多抗癫痫药存在与年龄相关的药代动力学变化，更易发生副作用，因此老年患者选择药物及确定剂量应该更加谨慎。肾小球滤过率降低时，应降低经肾代谢药物的剂量。发生体脂、白蛋白、细胞色素P450的改变时，奥卡西平相关低钠血症可能会更常见^26,97。此外，合并疾病，如该年龄段好发的高血压，常需要药物治疗，增加了与抗癫痫药物的相互作用可能。因此，应选用耐受性好、无药物相互作用的抗癫痫药单药治疗，比如加巴喷丁、拉莫三嗪⁹⁸、低剂量的托吡酯⁹⁹和左乙拉西坦（无I类证据支持）。处方医师应注意，在认知功能下降的老年患者中，对抗癫痫治疗的依从性可能也会降低。

有合并症的患者

相比正常人群，很多疾病更常见于癫痫患者，包括心脏、胃肠道、呼吸系统疾病、脑卒中、痴呆以及偏头痛¹⁰⁰。阿尔茨海默病和偏头痛不仅更常见于癫痫患者，也是癫痫发作的危险因素，提示上述疾病之间存在双向联系，并可能有共同的致病机制。

根据社区调查，癫痫患者抑郁症、自杀倾向和广泛性焦虑症的终身患病率是普通人群的2倍¹⁰¹。抑郁症和焦虑症明显影响患者生活质量，并且与自杀率上升有关¹⁰²。癫痫的精神共患病也可表现为心因性非痫性发作或惊恐发作¹⁰³。无论是药物还是手术治疗，精神共患病与治疗反应差相关。抗癫痫药物治疗时，共患的心境障碍和焦虑障碍也与副作用增多有关⁷⁷。

癫痫患者服用抗抑郁药之前，寻找可能导致抑郁症的医源性原因是很重要的。部分抗癫痫药物，如苯巴比妥、氨己烯酸、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦和氯巴占，可以诱发癫痫患者的抑郁症状。数种二代抗癫痫药(卡马西平和丙戊酸钠)和三代抗癫痫药(拉莫三嗪和普瑞巴林)有心境稳定作用，所以停用这些药物可能引发抑郁^77,103。如果情况允许，癫痫发作和心因性非痫性发作患者可能因减少大剂量抗癫痫药或药物数量获益¹⁰³。

对于癫痫患者精神疾病的治疗经验严重缺乏。目前的临床经验表明，卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪不能减轻癫痫患者已存在的抑郁症状。尽管普瑞巴林被批准用于癫痫和广泛性焦虑障碍的治疗，但目前没有在治疗有精神共患病的癫痫患者中进行深入研究。

抗抑郁药减轻癫痫患者抑郁症状的效果尚未被很好地研究^77,103。已发表的仅有两个双盲对照试验。一项小型研究表明，大剂量阿米替林治疗抑郁发作优于安慰剂¹⁰⁴。令人欣慰的是，另一项试验发现，舍曲林并没有增加癫痫的发作频率或严重程度¹⁰⁵。在开放性试验中，评估了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)对难治性癫痫患者的效果，发现在用SSRIs类的氟西汀或西酞普兰治疗期间，癫痫发作出现得更少。抗抑郁药物中唯一的例外是安非他酮，它导致癫痫患者发作更多¹⁰³。综上所述，这些研究表明SSRIs和SNRIs很可能减少癫痫患者的发作和抑郁症状，但有必要进一步完善对照试验。临床工作中观察到SSRIs和SNRIs在肝代谢缓慢的患者中，或摄入过量时，会增加癫痫发作，所以有必要进一步完善相关评估工作¹⁰³。在此之前，药代动力学相互作用较少的SSRIs，如依地普仑和西酞普兰，应被视为一线药物，其后可考虑舍曲林。氟西汀和帕罗西汀干扰细胞色素P450酶代谢，所以使用这些药物可能需要调整抗癫痫药物剂量¹⁰。

癫痫持续状态和长时间急性惊厥发作患者

强直-阵挛持续状态患者的病残率与病死率高，其治疗方法取决于发作的不同阶段(图10)¹⁰⁶。遗憾的是，仅有少数几个随机临床试验研究其治疗。而临床试验的缺乏阻碍了对替代治疗方案的评估，特别是癫痫持续状态的第二阶段和第三阶段。由于缺乏随机试验，监管机构尚未明确批准癫痫持续状态的治疗药物。

在第一阶段(癫痫持续状态早期)，咪达唑仑颊黏膜给药已成为一种重要的院外治疗选择。一项随机对照的试验表明，咪达唑仑颊黏膜给药可在8分钟内终止发作，相比之下直肠给药的地西泮需要时间为15分钟(P<0.01)¹⁰⁷。呼吸抑制率组间无差异。在英国社区医疗实践中，直肠给药的地西泮和未批准的颊黏膜给药的咪达唑仑是用于急性癫痫发作的两种治疗选择。在临床实践中，除美国以外，直肠给药的地西泮极少使用，而未被批准的咪达唑仑颊黏膜给药则被广泛推荐和开具。最近已有获批的咪达唑仑颊黏膜给药制剂¹⁰⁸。一项双盲研究表明，对于持续抽搐超过5分钟，并且在救护人员到达时仍在发作的儿童和成人患者，用自动注射器肌肉注射咪达唑仑与静脉注射劳拉西泮有相同的疗效，并且更安全。这项研究中的主要疗效终点是到达急诊科且尚未开始急诊医疗系统救治之前，发作已终止¹⁰⁹。肌注咪达唑仑的患者更可能在到达急诊科之前终止发作，并能降低住院或收入重症监护室的概率¹⁰⁹。

在第二阶段(癫痫持续状态)，临床常用的治疗选择包括静脉丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉科酰胺等新一代抗癫痫药物，以及磷苯妥英钠、苯妥英钠和苯巴比妥等老药(图8）。在第三阶段(难治性癫痫持续状态)，可选咪达唑仑、硫喷妥钠和丙泊酚(图10)。也可以考虑各种麻醉剂和非药物治疗，以及对隐源性难治性癫痫持续状态的免疫治疗¹¹⁰。对于第二、三阶段的治疗药物，尚无足够有力的随机对照试验证据，未来需要开展多中心随机对照试验。在个案的治疗中，需要考虑任何可能导致癫痫持续状态的潜在病因¹¹¹。

停用抗癫痫药

癫痫患者长时间不再发作后，常希望停止药物治疗。停止抗癫痫药的决定应该基于停药后复发的风险，总体来说停药后2年内的复发风险是继续服药的2倍（框图3）。其他研究表明，患者停用抗癫痫药后的复发风险高达34%(27%~43%)，且差别较大，范围12%~66%¹¹²。成人患者的复发风险高于儿童(39%比31%)¹¹³。修订的ILAE癫痫定义指出，对于患有年龄相关的癫痫综合征但现已超过该年龄的患者，或者至少10年无发作且至少停用抗癫痫药5年的患者，可以认为癫痫已治愈²¹。

停药后复发的高危因素¹⁰⁶

• 年龄超过16岁

• 超过1种抗癫痫药

• 药物治疗后仍有发作

• 有强直-阵挛发作病史

• 有肌阵挛发作病史

• 过去1年中脑电图检查提示异常

停药可能安全的时机^114,115

• 对于某些癫痫综合征，超过2年无发作，停药后持续无发作的可能性为60%

• 支持停药的因素：

－低剂量单药即可控制发作

－无停药失败的病史

－神经系统体格检查和脑电图正常

－除青少年肌阵挛性癫痫外的原发性全面性癫痫

－良性的癫痫综合征

患者常因驾车、妊娠、工作和家庭问题而担忧是否能停药。复发可能造成患者的尴尬和羞耻感，且可能使患者失去驾照，甚至导致事故或发生相关的死亡¹¹⁶。此外，复发后重新开始抗癫痫药治疗并不保证立即恢复对癫痫的良好控制并保持疗效。然而，考虑到长期用药的副作用和药物相互作用问题，停止治疗仍是必要的。在全面讨论利弊并记录在案后，指导合适的患者缓慢减量后停药是合理的。

这一建议也适用于癫痫手术后发作缓解患者的停药^117,118。癫痫手术可以改善预后，术后无发作率在50%~80%，取决于癫痫的病因、类型以及手术部位、年龄和随访时间¹¹⁸。遗憾的是，在许多病例系列报道中，并未提及不再发作的患者是否停用抗癫痫药，而停药后无发作才是治愈的标准¹¹⁹。长期以来建议术后维持抗癫痫药至少一至两年，这一建议主要基于非手术患者停用抗癫痫药的研究。此外，在成功的癫痫手术后，多认为两药合用比单药治疗能更好地维持抗癫痫效果¹²⁰。这就提出了一个问题：让所有术后缓解的患者停药是否合理。

颞叶手术后，成人患者的平均治愈比例(至少5年无发作并且停药)只有25%。一项系统性综述发现，儿童的治愈率(27%)高于成人(19%)¹²¹。最近一项瑞典的研究证实，术后10年不再发作且停药的儿童是成人患者的2倍¹²²。

为什么文献中报道的术后治愈率比术后无发作比例低很多呢？首先，观察随访期可能太短。要达到完全停药，需要较长时间完成减停过程，并至少需再有5年的无发作期，才能诊断为癫痫治愈。多数已发表研究的术后随访时间达不到上述要求。其次，术后无发作比例是变化的，会随着时间的推移逐渐下降¹²³，下降的程度可能取决于潜在的疾病¹²⁴。中长期（>5年）无发作的比例在不同研究报道为27%~66%^121,122，接近于近期综述中报道的19%~45%的治愈率¹¹⁷。

对于完全切除疑似病灶的患者，为何会出现停药后复发呢？一个可能的解释是，大多数癫痫并非由单一的局部病变发展而来，而是复杂的病变，由此导致影响广泛的癫痫网络形成¹²⁵。网络的性质和范围不同，如果只是部分去除了致痫网络，那么即使完全切除了病灶，也不能保证治愈¹²⁶。未来抗致痫药的研发可能会提高药物的治愈率，而生物学标志物的发现有助于检测个体患者的致痫网络范围，可能有助于提高手术治愈率。

需进一步研究的领域

进一步明确：

• 有助于研制出控制难治性癫痫新药的分子靶点

• 脑损伤后触发癫痫形成的细胞机制

• 服用抗癫痫药或停药后无发作的细胞机制

• 有助于研制出在首次发作前预防癫痫形成的新药的分子靶点

• 有助于研制出预防精神和认知共患病的新药的分子靶点

有没有证据表明停用抗癫痫药本身会对药物治疗或术后不再发作的患者带来不良预后？停药只是揭示了药物治疗后患者的自然病程，或是真实的手术效果。鉴于现有证据，复发的风险可能更多地取决于癫痫综合征的临床特点，或手术未能去除致痫网络，其次才是停药本身及其时机的影响。

正在研究中的药物

抗癫痫药物开发的新方法正在兴起⁹。未来有望针对难治性癫痫找到更有效的抗发作药，在症状性或遗传性癫痫患者中预防首次发作出现的抗癫痫形成药物，以及针对已诊断癫痫患者的改变病程药物。在过去10年里，我们对于癫痫形成机制、难治性原因，以及遗传药理学在新药研发中越来越重要的地位都加深了认识^9,127。最后，药物研制的新方法包括：学术界和工业界的协作，有助于靶向治疗及系统生物技术的应用，比较性临床前概念验证研究，以及具有创新性的临床试验设计。

难治性癫痫新药开发的困难

把既往抗癫痫药物研发所使用的动物模型视为首选方法来测试实验化合物，以及设计不合理的人体试验都阻碍了针对耐药癫痫的更有效药物研发¹¹。最近提出了更有效的临床前和临床研究方法，以开发抗发作效果更强的药物^9,28,128。图10列举了未来药物研发的可行靶点。

目前，随机对照试验中药物有效的最低标准是：统计与基线相比发作频率降低至少50%的患者比例，安慰剂组和治疗组间应有显著性差异^{11,129,130,131}。从临床角度来看这一条标准过低，因为发作减少50%并未显示对患者的总体健康状况或生活质量有利¹³²，也不能满足取得驾照的要求¹³³。在这项标准下获批的一些新型抗癫痫药物并不比老药更有效，且更加昂贵。安慰剂对照试验中一个值得关注的问题是越来越难以预测、意外增高的安慰剂效应，这一问题至少部分地导致了联合治疗试验中新型抗癫痫药物不优于安慰剂的结果^128,134。此外，在临床试验中，安慰剂的使用似乎与猝死率增加有关¹²⁵。

一些临床特点与安慰剂效应低相关，如癫痫手术史，或曾使用过7种或更多的抗癫痫药，这些临床特点可能会最大限度地提高实验性抗癫痫药物与安慰剂相比的治疗效果^135,136。但将试验对象局限于拥有这些临床特点的患者，则会影响研究结果的普遍性。另一方面，如果不控制安慰剂效应，将会使得研究药物的效果更为困难。目前已设计出不再强调安慰剂对照的新型临床试验设计方案^9,131。另一个值得关注的问题是，目前的试验设计并没有考虑难治性癫痫患者的病因异质性和不同的疾病严重程度。例如，使用过更多种类的抗癫痫药等临床特征似乎会降低患者最终缓解的可能性^7,32,71,83，但目前的试验设计并不以服用抗癫痫药的数量来对患者进行严重程度的分层。该问题需要注意，如果得到证实，可能会使得比较不同药物的临床试验疗效变得更加困难。

结论

在耐受良好的药物治疗下，多数患者能达到长期缓解，过去30年里出现的新型抗癫痫药也带来了更多的治疗选择。然而，尽管有多种可用的药物，仍有约20%~30%的患者发作难以控制，且患神经精神共病的风险较高。

我们迫切需要副作用更少、疗效更好的新型药物。同时也需要抗癫痫形成药物和改变病程的药物。由于许多大型药物公司已经停止在这个治疗领域的研究，基金会和政府机构的资助对于新型抗癫痫药的研发就显得更加重要，且资助力度应符合难治性癫痫较高的发病率，以及较大的药物支出。