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白藜芦醇的“前世”

1940年，日本科学家Michio Takaoka从植物白藜芦（Veratrum grandiflorum）的根茎里提取了白藜芦醇。
1980年后，日本学者开始了解其抗氧化效果以及可能的健康功效（例如增强免疫力、延缓衰老、防治癌症等），但并未引起广泛关注。
1990年代，美国康州大学（University of Connecticut）的科学家Dipak Kumar Das从葡萄酒里发现了丰富的白藜芦醇，引发了全世界研究白藜芦醇的热潮。
2003年，哈佛大学的David Sinclair和Joseph Baur在《Nature》上刊登了一篇革命性的发现，他们发现红酒里的白黎芦醇能够启动酵母的SIRT1基因（又名“长寿基因”），延长酵母的寿命。从此，关于白黎芦醇的研究进入了井喷式的爆发阶段！！

2004年，Dipak K. Das和Andrew Perlman成立Sirtris Pharmaceuticals，旨在研究如何利用白藜芦醇（或其衍生物）来特异性激活SIRT1酶，找寻2型糖尿病、癌症和其他疾病的新型疗法。
2007年，Sirtris上市，随后在2008年被葛兰素史克（GlaxoSmithKline，GSK）以7.2亿美金收购。
2009年和2010年初，安进（Amgen）和辉瑞（Pfizer）公司的最新研究对SIRT1是否被白藜芦醇直接激活表示怀疑，并表明过去实验中观察到的活性实际上是由于实验中使用的荧光试剂引起的。2013年，葛兰素史克关闭了Sirtris。

这段历史看下来

感觉白藜芦醇前途堪忧啊！

白藜芦醇研究的“拦路虎”

白藜芦醇在保健品和医疗领域的“火”就无须多谈了，那么，保健品厂家和临床研究的挑战是什么呢？在进入正题之前，大家需要了解一些“基础知识”：

白藜芦醇是亲脂性小分子（C14H12O3），不易溶于水。

白藜芦醇在100毫升水中仅可溶解3毫克

那30ml的液体含有多少毫克的白藜芦醇呢？

白藜芦醇存在顺式（cis-）和反式（trans-）两种构象，顺式比反式活性低，且不稳定。
白藜芦醇对光极为敏感，如果接受光照1小时，反式白藜芦醇会转变成活性很低且不稳定的顺式（见下图），因此，避光保存白藜芦醇非常关键！

现在

进入正题

看看都有哪些“拦路虎”吧！

生物利用度不佳

Bioavailability

这一点在上面的临床总结中已经提到！因为白藜芦醇的生物利用度低，在细胞和动物实验中，往往利用高剂量的白藜芦醇，而这种剂量往往是超过我们的生理耐受的，所以，不能直接用于人体！另外，白藜芦醇的生物利用度存在很大的个体差异，这可能会导致个体之间不一致的生理反应，限制了临床应用^[2-3]。如何提升生物利用度始终是白藜芦醇研究和应用的最大障碍！

白藜芦醇代谢物的作用未知

Metabolites

口服白藜芦醇的好处也可能来源于其代谢物，一些癌症临床前试验中显示，这些代谢物可能比白藜芦醇的活性更高。白藜芦醇具有较高的口服吸收率（高达70％），但会被小肠和肝脏内的磺基转移酶（A、B、C）和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（D、E）迅速代谢；另外，肠道微生物在白藜芦醇代谢中也发挥着作用（F）。这些代谢过程最终导致血浆中游离的反式白藜芦醇很少，而运输到其他组织的量也会相应减少。因此，清晰地区分白藜芦醇和其代谢物的健康功效，对于正确的临床应用至关重要！！

最佳临床剂量未知

Dosage

由于白藜芦醇的低生物利用度，临床试验中的剂量往往大相径庭，0.5-5克不等。而近期发表在《Science Signaling》的一篇研究指出，白藜芦醇的最终功效与使用剂量有莫大的关联，高剂量的白藜芦醇会抑制CD4+ T细胞的免疫反应，而让人意外的是，低剂量反而可以激活CD4+ T细胞的免疫反应^[4]。而类似的发现也在2015年内的一篇《Science Translational Medicine》得到体现，研究发现低剂量比高剂量的白藜芦醇具有更加显著的抗癌能力^[5]。这些重磅发现虽然仍处于细胞和动物水平，但都显示了“剂量”与白藜芦醇最终效用之间的关系，值得临床设计时对这一因素进行慎重考虑！

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聚焦“白藜芦醇与长寿基因SIRT1”

从上文的讨论中，不难看出，白藜芦醇的成药性非常有挑战性！那么，是否有其他途径呢？

其实，白藜芦醇“火”的根源是因为它与长寿基因SIRT1之间的关联，理论上来说，白藜芦醇-SIRT1相互作用会引起线粒体内代谢的改变，最后延长细胞寿命。那问题就明朗了，只要找寻合适的SIRT1激活剂（sirtuin activators：STACs）是不是就可以了呢？这正是各大制药公司的奋斗方向！