摘要

痴呆的精神行为症状包括激越、抑郁、淡漠、反复询问、精神病、攻击、睡眠障碍、漫游和各种不恰当的行为表现。在疾病进程中几乎所有痴呆患者都会出现一种或更多症状。这些症状都属于照料中最复杂、最有压力以及最昂贵的方面，会导致无数不良的患者健康结局、医疗保健问题以及家庭照料者的收入损失。其病因包括神经生物学相关的致病因素、未满足的需求、照料者因素、环境激发因素，以及患者、照料者和环境因素之间的相互作用。这些症状的复杂性意味着，没有"放之四海而皆准的解决方案"，所以需要对患者和照料者量身定制解决方法。尽管会对几个例外情况进行探讨，但非药物方法应该作为一线治疗。具有最强证据基础的非药物方法包括家庭照料者的干预。关于药物治疗，抗精神病药具有最强的证据基础，但大家仍很关注其风险与受益比。本文描述了一种整合非药物治疗和药物治疗的方法。最后，文章探讨了为社区患者和家属充分建立针对性治疗方法来处理这些症状的范式转变。

文献来源和选择标准

本综述通过PubMed所列出版物检索选取了1992年1月至2014年6月1日的文章[判断该段时期为获取有关痴呆诊治、照料和痴呆精神行为症状(BPSD)最重要著作的时期]。使用检索词"痴呆的精神行为症状"、"BPSD"、"痴呆的神经精神症状"、"痴呆的行为症状"、"破坏性行为"、"非药物干预/策略/治疗"、"社会心理干预/策略/治疗"、"药物治疗"、"药物"和"不良反应"。本文关注在社区居住的痴呆患者。还检索了最近发表的系统性综述、荟萃(meta)分析、Cochrane系统性综述和2001年1月至2014年6月期间以痴呆的精神行为症状为结局指标的基于社区的药物及非药物治疗的随机对照试验(RCTs)。本综述只纳入英文发表的文章，非同行评议期刊发表的文章被排除。除此之外，我们还检索了PubMed及发表过包括痴呆精神行为症状治疗的痴呆照料指南的医疗机构网站。最终的参考文献列表以与本文综述话题高度相关为基础。由于这些症状的治疗证据有限，我们纳入了卫生保健与质量机构(AHRQ)Ⅰ～Ⅳ级出版物(Ⅰ：规范设计的RCTs或meta分析或多个规范设计的RCTs；Ⅱ：规范设计的非随机对照试验；Ⅲ：设置对照的观察性研究；Ⅳ：未设置对照的观察性研究)。我们的数据整合与建议均依据现有的证据和我们的临床经验。

前言

痴呆的精神行为症状(BPSD)被定义为紊乱的感知觉、思维内容、心境或行为的表现和症状，包括激越、抑郁、淡漠、反复询问、精神病、攻击、睡眠障碍、漫游和各种社交中不恰当的行为。在疾病进程中，几乎所有的痴呆患者都会出现一种或更多症状。这些症状都属于照料中最复杂、最有压力以及最昂贵的方面，并且会导致无数不良的患者健康结局，包括致病率和病死率过高、住院时间过长，以及过早安置在养老院。大多数痴呆患者由家庭照料者在家里照护，这些症状则与照料者的压力、抑郁，以及就业收入减少、生活质量较低等高度相关。

本综述涵盖了痴呆精神行为症状的流行病学、类型、结局以及病因，也描述了一种整合神经生物学相关因素、痴呆患者、照料者和环境因素的概念模型。本文还详细介绍了非药物和药物治疗的证据基础，以及一种可用于评估行为、形成治疗计划的方法，并制定治疗方案。该方法借鉴了我们的概念模型和有证据支持的现存治疗计划。最后文章探讨了范式转变，即在帮助痴呆患者及其家属在处理症状时需要充分整合针对性治疗和常规临床诊治。我们知道，长期照料机构中遭受精神行为症状困扰的晚期痴呆患者更多。然而，本综述关注社区居住的痴呆患者，因为这些症状常常迅速促使患者进入长期照料，与健康照料机构利用率更高有关，而且是提供家庭照料最令人苦恼的问题。

患病率

预计2013年全世界痴呆患者人数约4 400万，估计2030年将达到7 600万，2050年达到1.35亿。由于75%的痴呆患者由家人或者朋友在家照料，所以家庭深受疾病的影响。在美国，2013年有1 550万家庭成员和朋友向阿尔茨海默病和其他痴呆患者提供无偿照料177亿个小时。Cache County研究发现，痴呆精神行为症状(至少一种症状)的5年患病率为97%，最常见的症状为淡漠、抑郁和焦虑。许多其他研究也发现，几乎所有的痴呆患者，某种程度上，在其病程中都会出现一种或更多精神行为症状。症状经常同时发生(如抑郁和焦虑；漫游和睡眠障碍)，更加重了症状的影响。因此，有行为症状的痴呆患者人数巨大，对家庭产生的影响更为深远。

痴呆精神行为症状类型

这些症状(也被认为痴呆的神经精神症状)往往以症状群或综合征形式出现，包括精神病(妄想和幻觉)、激越、攻击、抑郁、焦虑、淡漠、脱抑制(社会和性不恰当行为)、运动障碍、夜间行为和食欲及进食障碍(框图1)。

虽然不管潜在病因是什么，这些症状在痴呆患者中几乎普遍存在，但有些类型的痴呆和特定行为有关。如抑郁常见于血管性痴呆，幻觉在路易体痴呆比阿尔茨海默病更常见。额颞叶痴呆患者通常表现出典型的执行控制缺失，如脱抑制、漫游、社会不恰当行为、淡漠。

框图1　痴呆精神行为症状类型^*

妄想（不真实的信念）

幻觉

激越：

-容易不安

-反复询问

-争辩或抱怨

-囤积

-踱步

-不适当的尖叫、哭喊、破坏性的声音

-排斥照护（如洗澡、穿衣、梳理）

-离家

攻击（身体上或者言语上）

抑郁或恶劣心境

焦虑：

-担心

-尾随（跟随照料者）

淡漠或漠不关心

脱抑制

-不恰当社交行为

-不恰当性行为

运动障碍（无目的重复活动）：

-漫游

-翻找

夜间行为（夜间醒来起床）

*基于改良的神经精神问卷––知情者版。激越条目下的一些行为需要进一步研究以确定其是否为激越的一部分或为独立条目（如排斥照护）。

虽然这些症状类型和突出表现取决于疾病阶段，但其发生在痴呆的各个阶段。例如，在阿尔茨海默病早期，焦虑和抑郁很常见，随着病程进展可能会加重。激越(包括过度的精神运动活动如踱步、尾随、坐立不安、穿脱衣服、情绪痛苦等在内的广义分类)很常见，症状持久，也许还随疾病严重程度而加重。淡漠则常常由家庭成员报告出现在疾病各个阶段，往往随时间发展而有加重的趋势，而妄想、幻觉和攻击则更多为间断发作性，在疾病的中重度更常见。

痴呆精神行为症状的结局

虽然认知症状是痴呆的标志性特征，但是精神行为症状常常是临床表现和疾病进程中的主要问题，给痴呆患者、他们的照料者和服务提供者带来最大麻烦。与认知及生活功能障碍––有衰退的下降轨迹––不同，精神行为症状往往波动性间断出现，但也许会持续6个月甚至更长时间。症状的间断发生特点导致了对症状预防和管理的复杂性。

痴呆的精神行为症状常常导致早期安置在养老院，以及致病率、病死率和住院率过高。1/3的痴呆照料费用用于这些症状的管理，包括医疗服务使用增多、直接照料费用以及家属日常监管的时间。虽然精神行为症状未得到治疗的患者比没有这些症状的患者疾病进程更快，但是否治疗这些症状就能减缓疾病衰退尚无定论。

痴呆的精神行为症状还与照料者结局不良有关，包括生活质量降低、健康状况更差、工资收入减少等。管理这些症状的照料者比只照顾痴呆或其他慢性疾病的照料者更苦恼或抑郁(或两者都有)。管理漫游、反复发声、睡眠障碍和其他症状如反抗或拒绝照护和坐立不安是照料过程中问题最大且最令人苦恼的表现。

造成痴呆精神行为症状的原因

由于单独的认知衰退不能解释这些症状，现已发现多种因素造成精神行为症状，可分为痴呆患者相关因素(神经生物学相关疾病因素、急性躯体疾病、未满足的需求、病前人格和精神疾病因素)、照料者因素和环境因素。图1是一个概念模型，描述了由于痴呆造成的变性如何改变痴呆患者与其他人(尤其是照料者)及环境相互作用。痴呆也可能通过破坏行为和情感相关的大脑环路而直接引起症状。照料者和环境效应也能独立激发行为症状，或者因与大脑退行性改变中可见的环路损害交互作用而引起行为症状。综上提示，需要针对患者和照料者的方法来评估行为及其发生的情境、帮助家属制定治疗计划，以及评价效果。

痴呆患者相关因素

神经生物基础

神经科学的进展已经表明大脑情绪和认知管理中心之间存在广泛的相互连接。在过去30年，结构和功能神经影像学和生物标记物研究加深了对痴呆精神行为症状神经生物学基础的理解。环路模型假说认为，3个或更多额叶-皮质下环路由额叶、基底神经节和影响人类行为的丘脑结构组成。这些环路包括背外侧环路(介导计划、组织和执行功能)、前额叶-基底节环路(介导有目的的行为)和眶额环路(介导社会规范下的抑制控制与整合)。痴呆的精神行为症状可能由于这些网络中突触或环路的失连接所致。另外还有5个大规模重叠和相互作用的"皮质-皮质"网络与情绪和认知相关。上行的单胺能系统也起作用––神经元的胞体主要位于脑干，可生成五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺，广泛作用于各个脑区介导行为。最后，谷氨酸介导的兴奋性神经毒性可能也起一定作用。

神经影像学和生物标记物研究加深了我们对这些症状的理解，识别特定症状相关的缺陷。例如：

抑郁：单胺能神经递质功能减低，额顶代谢减低，

淡漠：内侧和前侧脑区结构萎缩和功能缺失(与动机和奖赏机制有关)，

激越和攻击：前扣带回、脑岛、额叶外侧、颞叶外侧区域皮质功能障碍；胆碱能递质功能缺陷(超过痴呆本身所见)；纹状体D2/D3受体可利用性增加。

急性躯体疾病

未诊断的躯体疾病也是重要的造成精神行为症状的因素。和那些没有认知损害的人相比，痴呆患者也许存在更多不相称的疼痛或未诊断的疾病。在一项社区痴呆老人研究中，36%的人具有与精神行为症状相关的未查出疾病，这些症状包括激越、反复询问、哭喊、妄想和幻觉。疼痛与痴呆患者的攻击行为有关，疼痛管理则可减少这类行为。最后，药物副作用或药物相互作用也可造成这些症状。

未满足的需求

在需求驱动的痴呆妥协行为模型中，痴呆的精神行为症状被认为是未满足需求和目标(躯体的、心理的、情感的、社会的)的表达。需求或目标的语言表达能力丧失会导致痴呆患者通过各种行为来交流和表达需求。这一模型强调可造成紧张或不适的个人特征和波动的环境因素之间存在相互作用。这一模型也指出缺乏有意义的活动可能导致需求得不到满足。

病前人格和精神疾病

临床经验提示，长期存在的人格类型和性格特征可能影响痴呆精神行为症状的发展––抑制控制能力丧失也许加重病前的人格特性。需要开展进一步的研究以理解这一关联。终身精神障碍(如重性抑郁、焦虑、双相障碍和精神分裂症)和疾病管理(如抗抑郁药、抗焦虑药、心境稳定剂和抗精神病药物治疗)也可能影响这些症状的发展。

照料者相关因素

痴呆的复杂性之一涉及家庭照料者的特殊角色。痴呆患者的照料者心理压力和苦恼程度更高，而自我效能感、主观幸福感和躯体健康显著低于其他照料者。与非照料者相比，这些差异更明显。多项研究表明痴呆患者照料者的抑郁率从23%到85%，焦虑率从16%到45%。

管理痴呆的精神行为症状会增加照料者的压力和抑郁。反之，照料者的压力和抑郁也可能激发或加重精神行为症状。除此之外，照料者相关因素，如消极的交流方式(愤怒、喊叫或消极情感)、应对能力和策略、照料者的期望与疾病阶段的不匹配也会激发或加重症状。

精神行为症状的评估也取决于代理人报告；然而，照料者的压力、负担、抑郁、文化和其他因素可能影响照料者汇报症状。精神行为症状的药物和非药物治疗都取决于他人的执行。照料者"准备"和能够执行治疗方案的程度很重要，特别是非药物治疗方案，后者可能不被完全理解，要求照料者行为有所改变，这种改变要实现起来很有挑战性，或者照料者判定太有压力或太复杂以致于不付诸实施。最后，服务提供者也依赖于照料者来评估干预措施的影响。

环境激发因素

压力阈值逐步降低模型提供了一个通过减少内部和外部的压力来理解和减少有挑战性行为的框架。由于痴呆患者对环境刺激的处理和反应逐渐出现困难，所以行为表现在不同疾病阶段和不同环境刺激下有所变化。随着刺激处理能力下降，痴呆患者的压力阈值不断降低，更高层次的挫败感可能增加；如果挫败感未得到缓解，将发展成为严重焦虑和重度激越。应激可能由日常活动改变、竞争性或误导性刺激过多、缺乏刺激、躯体和社会环境改变以及超过其功能能力的需要等因素造成。在另一种模型中，行为被认为是在概念上由4个有等级安排且相互作用的层次组成的环境情景，其中发生的：

物体(家中的物理工具或项目)，

日常生活常规所构成的任务(穿衣、洗澡、如厕)，

社会团体和组织(家庭组成和其他社会资源)，

文化(塑造提供居家照料的价值观和信念)。

每一层次对痴呆患者来说都难于应答或协调，应该根据患者潜能或能力衰退水平而对环境强加的需求加以调整。

预防

据我们所知，还没有研究考察预防痴呆精神行为症状发生的影响。未来研究应该进行评价：

轻度症状进展为更严重症状的频率，

对行为症状进行筛查和监测是否能在早期识别行为，从而改变进程，

对行为症状的危险因素进行筛查并加以调整是否能够预防行为症状发生。

治疗

由于痴呆精神行为症状原因复杂，"放之四海而皆准"的解决方案几乎不存在。而且，由于照料者(家属和专业照料者)的角色，行为管理需要考虑以患者为中心之外的内容，并对照料者的特殊角色加以考虑。社区痴呆患者精神行为症状的照料需要以照料者和患者为关注重点。本文介绍了药物和非药物治疗的现有证据。我们还描述了一种针对患者和照料者(仍以社区痴呆患者为重点)整合药物和非药物治疗技术进行个体化干预的方法。支持这些治疗方法的证据质量和强度将贯穿下文加以介绍。

非药物治疗

非药物治疗包括大量行为、环境和照料者支持干预。不少指南、医疗机构和专家团体推荐非药物治疗作为首选的一线治疗方法(存在紧急危险或安全问题除外)。然而，这些治疗策略尚未广泛转化用于临床实践管理和规范化照护。

与非药物治疗相比，更倾向于选择药物治疗往往有几个原因：缺乏非药物治疗服务提供者培训，非药物治疗耗时却缺乏报销机制；缺乏非药物治疗次数和时间的指南；认为与药物相比缺乏疗效。对非药物治疗疗效的顾虑也许继发于行为干预的异质性，行为干预涵盖从香氛疗法和按摩至照料者支持性干预的方方面面。服务提供者可能尚不明确哪种非药物疗法有效，如何选择和应用这些方法。前期试验缺乏疗效可能由于样本量小、方法学缺乏严谨性、以更严重的痴呆患者和生活在看护机构的患者为研究重点。

如何将非药物干预进行归类，这一领域尚缺乏明确共识，但将这些干预方法与我们提出的模型联系在一起(图1)，我们将其分为3类：以痴呆患者为目标的方法，以照料者为目标的方法，以环境为目标的方法。

以痴呆患者为目标的方法

下列非药物治疗减少精神行为症状的证据的异质性较大，总体而言这一组干预方法目前尚不能得出肯定或否定的结论：

回忆疗法(讨论过去的经历)，

验证疗法(处理未解决的冲突)，

模拟存在疗法(用录音磁带播放家庭成员的声音)，

芳香疗法(使用芳香植物油)，

多感官训练(将痴呆患者安置在一个轻松并且有感官刺激的环境，被称为"多感官房间")，

认知训练和康复，

针灸，

光照治疗。

总的来说，对特定行为(如漫游和激越)的干预研究比关注痴呆精神行为症状的研究更有限。4项对非药物治疗进行的系统性综述并未发现随机试验中躯体活动或步行项目对漫游患者有益的证据。数项随机试验发现参加躯体活动和愉悦事件能减轻居家痴呆患者的抑郁程度。最近一项系统性综述发现锻炼对情绪无影响，尽管锻炼可能改善夜间睡眠。多项随机对照试验有一些证据提示，攻击、激越和漫游等特定症状在音乐治疗后可能得到缓解。尽管这些结果很有前景，但仍需要更高质量的随机对照试验支持。有报告提示转移注意力、退让和离开房间等策略可能有助于改善攻击症状，但仍需要更高质量的数据。有证据(基于两项随机对照试验)表明，手部按摩疗法能在短期内缓解激越，抚触能鼓励进食，但需要更多的随机对照试验支持。养老院的研究已经表明洗澡时出现的激越和攻击行为经个性化洗澡体验可能得以缓解(如提供选择、营造水疗氛围)，但同样需要更高质量的研究支持。

家庭照料者干预

在这一类型方法中，首先解决家庭照料者的问题来识别症状背后隐藏的可调整的原因，然后用可选择的非药物疗法调整这些原因。尽管促进阿尔茨海默病照料者健康的资源(REACH Ⅱ)协作网和REACH-VA包括了联合良好的痴呆照料和照料者支持组织的方法，但也整合了与照料者一同寻找针对行为问题的个体化问题解决方法。这些试验均表明行为症状的发生频率会显著降低。

个体化活动计划(TAP)与职业治疗师采用8个治疗单元培训照料者，基于痴呆患者当前和之前的兴趣、认知以及身体功能参与量身定制的活动。研究表明，在4个月的时间内，问题行为(P＝0.14，Cohen's d＝0.75)以及照料者认定的"值班"时间(P＝0.001, Cohen's d＝0.74)均显著降低。

在生活环境中照料痴呆患者研究(COPE)中，医务人员与照料者接触多达12次，评估患者潜在的躯体问题，培训照料者识别被照料者对解决问题干预的优势和不足。4个月的研究发现，患者的功能性依赖(调整后平均差异为0.24，95%可信区间0.03～0.44)和照料者的幸福感(调整后平均差异0.22，可信区间0.08～0.36)都得到显著改善。

推进照料者培训(ACT)研究安排医务人员对照料者访视11次，协同照料者识别问题行为的潜在激发因素(包括潜在的躯体疾病原因)，同时培训照料者对这些激发因素加以调整。在4个月的随访中，干预组目标行为的改善更显著[67.5%比45.8%(对照组)，χ²＝8.7; P＝0.002]。研究还发现，照料者的苦恼(调整后平均差异–0.93，–1.76～–0.10)以及与痴呆患者消极的交流(–0.93，–1.69 ～–0.17)均显著减少，照料者管理行为症状的自信显著提高(0.33, 0.08 ～ 0.58)。24周的随访也发现类似结果，在提高患者在家生活的能力方面，干预组与对照组之间也存在显著差异(46.5%比17.6%；χ²＝22.0; P＝0.001) 。

一项对23个随机临床试验的荟萃(meta)分析纳入3 300例社区患者及其家庭照料者，考察针对家庭照料者的干预效果。该研究证实这一类照料者干预显著减少行为症状(效应值0.34，0.20～0.48)。虽然效应值很小，但比抗精神病药对行为症状和胆碱酯酶抑制剂对记忆症状的试验中的结果大。

本文虽然关注社区痴呆患者，但也应注意，对长期照料机构中患者的照料工作人员进行类似的训练方法也是有效的。

环境的方法

这类方法包括患者所处环境中的可解决因素，包括：

刺激过度(如：家中噪声、人太多或杂乱)或刺激不足(如缺乏关注任何东西的兴趣)，

安全问题(如：接触家用的化学制剂或尖锐物品或者容易离家出走)，

缺少活动和组织(如：不参与和自己兴趣和能力相当的日常锻炼或活动)，

缺少规律的日常活动(如：经常改变时间、地点或日常活动的顺序)。

一项对63个环境干预效果研究的定性综述提供了其预防和缓解行为症状(如漫游和激越)的证据。虽然90%的研究综述发现阳性结果，但大多数研究均未使用随机试验设计。在11项研究中，有6项在长期照料机构开展，2项在痴呆特殊照护单元，2项在家中，1项在不同的机构。除了一项研究之外，其他所有研究均报告多个结局改善，包括行为症状、总体幸福感、活动参与情况、出走行为(试图离开服务机构、养老院或住宅)和照料接受情况。

多种环境治疗策略已经被测试，包括减轻混乱、运用颜色对比和标志。两项随机对照试验表明，训练家属在家运用这些方法也有阳性结果。由于这些方法通常联合使用，所以很难指出哪种方法更好；相反，对环境的联合调整似乎更有利于行为的改变。

总结

具有最强证据基础的非药物疗法是基于家庭照料者干预的技术，研究已表明其效果优于抗精神病药物。典型的方法是为照料者提供教育和支持，为其提供减压或认知重塑技术(或两者)的培训，以及指导管理行为症状的解决问题特殊技能，包括增加痴呆患者的活动，加强与痴呆患者的交流，降低物理环境的复杂性，以及将痴呆患者的任务简单化。个别非药物治疗方法(如音乐和躯体活动)可以在这些策略中应用以作为个体化干预活动。

不良事件

虽然非药物策略不会承担与药物相关的风险，但潜在的副作用仍不应被忽视。已有数项研究报道认知或情绪为导向的干预增加激越行为，也有报道感官疗法如音乐疗法、按摩和抚触，以及香氛疗法增加激越和躯体攻击行为。

药物治疗

尚无药物经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于痴呆精神行为症状，所以，所有药物都是适应证外使用。然而在加拿大，利培酮被批准用于重度痴呆的行为症状管理。

抗精神病药

两个meta分析(12项随机对照试验)的系统性综述和另两项随机对照试验并未发现传统抗精神病药物疗效的证据。大多数试验样本量小，而且最多随访12周。氟哌啶醇可能对攻击有轻微疗效(剂量1.2～3.5/天；效应值–0.31, –0.49 ～–0.13)，但疗效是否大于药物副作用(包括锥体外系症状和镇静)尚未明确。

至少有15项非典型抗精神病药物治疗痴呆精神行为症状的RCTs，但其中几项研究并未放在公共数据区。综合起来，5 000余名患者参加试验并接受8～12周治疗。一项meta分析发现了阿立哌唑[3项试验；标准平均差异(SMD)–0.22，–0.36～–0.08; Z＝3.08; P＝0.002]和利培酮(5项试验；SMD –0.18, –0.29 ～ –0.08; Z＝3.43；P＝0.0006)对症状有效的证据，但未发现奥氮平(5项试验)的证据。喹硫平的证据不够充分，因为3项试验使用不同的入组标准和结局指标，统计学上无法合并研究结果。值得注意的是，大多数阿立哌唑和利培酮的试验是在养老院患者中进行的。有证据表明，认知损害程度相对较轻、存在精神病性症状、门诊患者等因素分别与疗效较低有关。另一项meta分析发现了相似结果，除了也发现奥氮平对激越和攻击有效(剂量5～10 mg；加权平均差异0.77, –1.44 ～–0.10; P＝0.03)，但不是精神病性症状。利培酮的疗效似乎在第三项对更严重精神病性症状的痴呆患者的meta分析中更高(效应值0.29, 0.120 ～0.469)。非典型抗精神病药的总体效应值(总效应值减去安慰剂效应值)从一项meta分析中的0.16到另一项中的0.13。

阿尔茨海默病的临床抗精神病干预效果试验(CATIE-AD)是在42家中心开展的针对421例有痴呆精神行为症状(包括精神病性症状、攻击或激越)的患者进行的双盲安慰剂对照试验，随访长达36周。主要结局指标是终止治疗时间。抗精神病药物在治疗组和安慰剂组的总体终止治疗时间或临床症状改善均无显著差异。然而，以因缺乏疗效而终止治疗的时间分析，利培酮组(比值比0.61，0.41～0.89；P＝0.01)和奥氮平组(0.51, 0.35～ 0.74; P>0.001)优于安慰剂组，而因负性事件所致终止治疗的时间安慰剂组优于药物治疗组(奥氮平：风险比4.32, 1.84 ～10.12; P<0.001;利培酮：风险比3.62, 1.45 ～ 9.04; P＝0.006)。接受喹硫平治疗的患者组，由于缺乏疗效而终止的时间与安慰剂组无差异，由于不良事件而终止的时间优于安慰剂组(喹硫平：风险比3.58, 1.44 ～ 8.91; P＝0.006)。对CATIE-AD数据的亚组分析提示，非典型抗精神病药可能对特定症状更有效，如愤怒、攻击和偏执观念。

抗精神病药的不良事件

典型抗精神病药相关的不良事件包括所有与非典型药物(以下)相关的不良事件，以及更高的抗胆碱能作用风险、高催乳素血症、体位性低血压、QT间期延长、性功能障碍、锥体外系症状(包括帕金森综合征、肌张力障碍和迟发性运动障碍)。

非典型抗精神病药与以下情况相关：体重增加、糖尿病和代谢综合征，认知衰退，癫痫发作(氯氮平)，嗜睡(氯氮平、奥氮平和喹硫平)，锥体外系症状(利培酮)，步态异常(利培酮和奥氮平)等。虽然有限的数据提示传统抗精神病药可能与卒中风险增高有关，但非典型抗精神病药也发现这种风险，而且可能比传统抗精神病药风险更高。利培酮试验的合并数据提示其脑血管事件的发生风险增加3倍，这可能是所有抗精神病药这一类的影响(meta分析表明药物组卒中发生率1.9%比安慰剂组0.9%，比值比2.13, 1.20 ～ 3.75; Z＝2.60; P＝0.009)。

最后，路易体痴呆患者使用抗精神病药，发生副作用的风险增加，且比其他痴呆患者治疗效果更差，所以如果给这类患者处方这些药物要格外谨慎。

2005年美国FDA声明，基于对17项安慰剂对照试验结果(有一些未发表)的再分析，与安慰剂相比，非典型抗精神病药死亡率增加1.7倍。因此，FDA对非典型抗精神病药物用于痴呆精神行为症状发布了黑框警告。一项meta分析发现，使用这些药物死亡率的比值比是1.54(1.06～2.23; Z＝2.28; P＝0.02)，药物组的合并事件死亡率为3.5%，安慰剂组为2.3%。基于两项观察性研究的研究结果，与非典型抗精神病药相比使用传统抗精神病药增加老年人死亡风险，2008年就传统抗精神病药发布了一项类似的黑框警告。

Meta分析也采用了两项有氟哌啶醇治疗臂(243例患者接受氟哌啶醇治疗，239例接受安慰剂)的RCTs(利培酮-安慰剂和喹硫平-安慰剂)的联合数据，发现氟哌啶醇组死亡15例(6.2%)，安慰剂组死亡9例(3.8%)，比值比1.68(0.72 ～3.92; P＝0.23)。

随后的观察性研究已证实，与非典型抗精神病药相比，使用传统抗精神病药增加死亡率；与其他精神药物相比，非典型抗精神病药增加死亡率。未发现抗精神病药增加痴呆患者死亡率的3项研究存在一些方法学问题，包括考察现患用药者而非新的用药者、未对暴露因素加以控制、统计效能问题、未控制其他精神药物，以及随访时长不一。

最近，一项大型回顾性队列研究采用各种控制混杂因素的方法，考察与每一种抗精神病药物相关的死亡风险。该研究关注了33 000余名患有痴呆新近使用氟哌啶醇、利培酮、奥氮平、喹硫平或丙戊酸及其衍生物(作为非抗精神病药物对照)的退伍军人的全国抽样。氟哌啶醇治疗组的死亡率最高(相对危险度1.54, 1.38 ～1.73)，其次是利培酮(参考，相对危险度为1)和奥氮平(0.99, 0.89 ～ 1.10)，然后是丙戊酸(0.91, 0.78 ～1.06)，最后是喹硫平(0.73, 0.67 ～ 0.80) 。这些结果在所有分析中(治疗意向性分析、暴露、剂量调整、倾向性调整)均相同。

抗抑郁药

已有研究表明三环类抗抑郁药治疗痴呆抑郁的疗效有限，且有潜在风险。一项较早的meta分析(4项RCTs)表明，选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的耐受性好，治疗反应较好(效应值–0.93, –3.27 ～1.41)。一项方法学较合理的研究提示舍曲林治疗反应良好[抑郁改善效应值0.68, F(1，41) 10.9; P＝0.002]。然而，最近一个对5项SSRIs研究的meta分析报告，SSRIs对抑郁尚缺乏明确的疗效。分析指出，这些研究在抑郁诊断标准、研究药物以及结局指标等方面均有所不同，这也可能是治疗抑郁总体缺乏明确疗效的原因。

抗抑郁药也一直用于针对痴呆的激越和精神病性症状。一项对这类试验的综述发现了舍曲林和西酞普兰较安慰剂减少激越的证据(平均差异–0.89, –1.22 ～ –0.57)。最近，西酞普兰治疗阿尔茨海默病激越行为(CITAD)研究将186名临床激越症状突出的患者随机分至社会心理干预合并西酞普兰(目标剂量30 mg)组或安慰剂组，观察9周。西酞普兰治疗的患者数个临床指标[包括临床总体印象变化分(比值比2.13, 1.23 ～3.69; P＝0.01)]的改善均优于安慰剂组，照料者苦恼程度低于安慰剂组(–2.70, –4.94～–0.47; P＝0.02) 。

需要开展更多试验以进一步考察这些患者西酞普兰的使用剂量(考虑到30mg剂量时可能延长QT间期)，比较西酞普兰与非典型抗精神病药的疗效(较早一项研究提示SSRIs在治疗激越时可能与非典型抗精神病药疗效相当，随访时症状评分未见差异)。

抗抑郁药的不良事件

三环类抗抑郁药与体位性低血压、惊厥、血糖调节异常、抗胆碱能作用(口干、尿潴留、便秘、意识模糊)、QT间期延长、体重变化、性功能障碍，以及跌倒等有关。尽管安全性方面的考虑和现有证据支持SSRIs类药物，但不良事件确有发生，包括恶心、呕吐；头痛；睡眠改变；腹泻；震颤；性功能障碍；由于抗利尿激素异常分泌综合征(约10%的患者)而出现低钠血症，以及消化道出血。CITAD研究中，西酞普兰治疗组也可见认知恶化及QT间期延长等现象，尽管只有少数患者满足QTc间期不同性别的特定阈值(药物治疗组3例，安慰剂组1例)。尽管FDA仅对SSRIs中的西酞普兰(剂量>20mg)发出了QT间期延长和尖端扭转的风险警告，但QT间期延长与SSRIs这一类药物相关。然而，QT间期延长与数百种药物有关，QT间期延长与心律失常如尖端扭转的关系文献仍不一致。一项后续的观察性研究并未发现西酞普兰或舍曲林与室性心律失常或心脏病死亡风险增高有关。

心境稳定剂

丙戊酸及其衍生物的研究并未显示对痴呆精神行为症状有治疗获益。两项卡马西平治疗时间不足6周的小型试验(n＝51，n＝21)结果提示，其对激越和总体临床结局有一定好处。其他抗癫痫药物的数据有限。

心境稳定剂的不良事件

丙戊酸及其衍生物的副作用包括镇静、步态异常和震颤。其他风险包括脱发、血小板减少症、高氨血症、胰腺炎、肝损伤、认知改变和死亡。卡马西平与肝炎、严重的血液恶病质以及认知改变有关。

胆碱酯酶抑制剂和美金刚

尽管一项meta分析发现，在为期6个月的治疗中，与安慰剂相比，胆碱酯酶抑制剂能轻度改善痴呆精神行为症状，并具有统计学意义，但这种改善可能并没有显著的临床意义[满分为120分的神经精神科问卷(NPI)，与安慰剂组相比，总体估计改善1.72分，0.87～2.57]。此外，两项敌百虫的研究提出治疗效果，但考虑到其毒性问题，研究从未被美国FDA批准。此外，一项为期12周的大型RCT并未发现多奈哌齐对临床显著激越症状有效，一项长达4年的长期随访试验也未发现多奈哌齐使神经精神科问卷发生总体变化。

已有研究表明胆碱酯酶抑制剂改善路易体痴呆的精神病性症状。但是，一项RCT发现卡巴拉汀和安慰剂相比，NPI总分或路易体症状群(妄想、幻觉、淡漠和抑郁)并无差异。尽管一项帕金森病痴呆的RCT发现多奈哌齐对行为的改善并不优于安慰剂，但近期一项系统性综述发现胆碱酯酶抑制剂用于这类痴呆，对痴呆精神行为症状有阳性作用(SMD –0.20, –0.36～–0.06；P＝0.01)。然而，使用胆碱酯酶抑制剂与帕金森样症状(如震颤)风险增加有关。

尽管美金刚治疗中度至重度痴呆患者的RCTs数据已经表明该药可能也有益处，但近期一项试验特别考察美金刚对阿尔茨海默病激越行为的疗效，并未发现其优于安慰剂。

胆碱酯酶抑制剂和美金刚的不良事件

胆碱酯酶抑制剂与腹泻、恶心、呕吐有关，较少见的与症状性心动过缓和晕厥有关。所以静息心率低的人慎用这些药物。美金刚与头晕、头痛、意识模糊和便秘有关。

苯二氮类

比较苯二氮类和安慰剂对痴呆精神行为症状作用疗效的RCTs还很缺乏。由于担心不良事件，此类药物并不推荐使用，除非处理急性危机。

苯二氮类的不良事件

苯二氮类与过度镇静、不能协调、眩晕、跌倒、认知恶化、呼吸抑制、可能的依赖和戒断、偶尔反常的脱抑制等有关。

正在研究的药物

有数项随机对照试验正在研究新型化合物对痴呆激越和攻击行为的效果，包括：

鲨肌醇：推测减轻淀粉样蛋白病理改变

哌唑嗪：α₁肾上腺素受体拮抗剂，用于治疗高血压和良性前列腺增生，

依匹哌唑：化学结构与阿立哌唑相似的一种抗精神病药，

右美沙芬和奎尼丁，

褪黑素激动剂，

Δ9-四氢大麻酚：四氢大麻酚中最具有生物活性的异构体，一种从大麻提取的化合物。

药物治疗总结

目前所有用于痴呆精神行为症状的药物中，非典型抗精神病药证据基础最强，尽管其疗效至多算中等(效应值为0.13～0.16)。任何治疗获益一定要与不良事件风险(包括死亡)相权衡。单独每种抗精神病药死亡率研究结果似乎与CATIE-AD试验中单独每种非典型抗精神药物的耐受性一致，尽管奥氮平和利培酮优于喹硫平或安慰剂，但喹硫平和安慰剂的耐受性更好。所以，尽管喹硫平(和丙戊酸)可能比奥氮平和利培酮更安全，但这一结果需要与其疗效降低相权衡。这反映了医生为这些患者处方抗精神病药物时所面临的复杂的权衡取舍。

抗抑郁剂对痴呆抑郁的疗效有限。但是，理论推测这是因为临床试验常常排除严重抑郁患者，因而明显的治疗效果有可能减弱。最近的证据提示，西酞普兰可能有望用于痴呆激越症状的治疗，但是考虑到其剂量30 mg时可能会引起QT间期延长，需要开展更多的研究来确定最佳剂量。

个体化评估和管理

痴呆精神行为症状需要更有效的评估和管理。虽然已有多种量表和工具(如Cohen-Mansfield激越问卷、阿尔茨海默病行为病理学和BEHAVE-AD)用于描述和记录这些症状，但在实际工作中却很少采用。NPI简短版本––NPI-Q也许能最佳平衡评估全面性与简明性。

如果患者尚未出现精神行为症状，那么告知照料者可以采取一些预防措施(如就可用资源、如何监测症状及痴呆患者的需求(如安排日常生活和活动)和照料者自我照护的重要性等问题提供咨询)。

谈到评估，则需要再次回顾图1中的概念模型，其中大部分的影响因素都可能调整，包括：

-与痴呆患者相关的因素(急性躯体疾病、潜在的精神科疾病、感知觉缺陷，以及未被满足的需求)，

-与照料者相关的因素(缺乏交流、情绪异常)，

-环境因素(如混乱、过度刺激、刺激不足)。

服务提供者应该调查、排除并识别潜在的和可能会发生变化的原因。

关于管理，现有证据表明，非药物治疗如家庭照料者干预比大多数药物治疗的效果更好。但是，药物仍具有其地位，特别是对于急性期管理，因为此时痴呆患者或其家庭照料者的安全存在风险。

目前仍需要一种有循证依据的标准化方法，用于识别和管理精神行为症状，仔细考虑其可能的原因，从而进一步综合药物与非药物治疗措施。在此，我们提出一种与全国多学科专家小组(由12位美国痴呆照护专家组成，分别从事老年精神病学、老年药学、行为科学、老年心理学、药理学和护理学)共同制定的方法，以弥补这一差距。这个专家小组是由密歇根大学积极老龄化项目组织和主办，并与约翰·霍普金斯阿尔茨海默病研究中心和老龄化创新照护中心共同合作。专家小组汇总形成的方法称为DICE，代表"描述、调查、制定和评价"。DICE方法是假设精神行为症状已经被识别，并且已经引起服务提供者的注意(图2)。我们设计DICE，以期能被任何医疗专业人员使用，通过促进协调医疗、药物和非药物治疗策略的协调。

DICE方法

第1步：描述

第一步是通过与照料者和痴呆患者(如果可能)进行讨论，准确地把握症状的特征以及症状发生的情境，对其进行完整的描述。描述的内容应该包括行为可能的先兆或激发因素。很重要的是，要理解最令患者及其照料者最苦恼的获最有问题的症状表现以及他们的治疗目标。

第2步：调查

一旦症状得到很好描述，下一步就需要服务提供者检查、排除和识别可能的潜在的和可调整的原因。与谵妄状态的检查相似，对潜在原因进行完整评估是管理这些症状的关键。图3描述了通过干预可能改变的潜在原因；我们发现对患者、照料者和环境作为相互作用的三者建议思考很有帮助。

未被诊断的躯体疾病是很重要的原因。痴呆患者可能比无痴呆的患者承受更多不相称的疼痛和未诊断疾病(如尿道感染或者贫血)。对潜在原因惊醒评估也包括检查当前药物使用情况。调查当前躯体疾病如尿道感染和其他感染、便秘、脱水和疼痛都至关重要。血液检查如血糖和电解质、全血细胞计数及分类以及尿液分析可能会有帮助。其他重要的需要考虑先前的精神疾病并发症、功能局限性、认知损害的严重程度、不良睡眠卫生、未满足的需求，感觉缺陷(听力或视力)和厌倦等。

照料者与痴呆患者的既往关系、交流方式、期望、过高或过低的估计患者的能力、他们自己的压力或者抑郁可能会无意识地加重患者的行为。环境因素如过度或不足的刺激，或对患者来说在周围找到出路很困难，也能导致症状发生，正如缺少日常活动和令人愉快的活动。

第3步：制定

在这一步，服务提供者、照料者、患者(如果可能)以及团队要共同协作，制定和实施治疗计划。治疗可分为躯体病治疗、非药物[指以患者、照料者或环境(或结合)为目标的称之为"行为和环境调整"]或药物治疗。图4所示为"制定"多种干预；尽管所描述的例子很普遍，但对特定症状仍有许多其他可能的干预方法。

关于医学治疗，服务提供者应对"调查"步骤中发现的躯体问题进行应对(如处方抗生素治疗尿路感染、补液治疗脱水、管理便秘等)。药物计划也包括如果可能，停用可能具有行为方面副作用的药物，以及评价其他药物相关的副作用是否可能促使症状发生。有效的疼痛管理也有重要作用，能够减少不必要的精神病药物处方。应建立良好的睡眠卫生措施。应了解并矫正感觉损害(听力和视力)––例如，换眼镜、提供助听器。

服务提供者应该和照料者、痴呆患者(如果可以)和其他小组成员(如访问护士、社会工作者和职业治疗师)进行"头脑风暴"式讨论，寻找行为和环境治疗方法。照料者是非常重要的团队成员，因为他们将执行干预措施，并且评价所推荐干预措施的效果。建立解决问题方法和照料者决策的模型是长期成功的关键(例如，教会他们如何识别问题的症状，集思广义想出有效的解决问题办法)。虽然有许多可能有效的策略，但是，依靠患者、照料者和环境，普通策略的5个领域仍代表了"容易实现的目标"：

-为照料者提供教育，

-提高照料者和患者的有效交流，

-为患者制定有意义的活动，

-简化任务并建立有组织的日常活动，

-确保安全，简化并改善环境。

图4列举了"制定"策略的例子，包括普通策略的5种类型。

由于精神药物的证据基础有限，下文所代表的是专家组以临床经验为基础所达成的专家共识。精神药物应仅用于为了缓解目标症状已经在行为和环境调整以及躯体病干预(如果需要的话)进行了大量努力之后，以下3种情况例外。这3种例外情况，由于考虑到严重且急迫的风险，建议使用精神药物：

-重性抑郁伴或不伴自杀观念(例如，抗抑郁药)，

-造成伤害或有极大伤害可能的精神病性症状(例如，抗精神病药)，

-对自身和他人造成风险的攻击行为(例如，抗精神病药或西酞普兰)。

由于精神病性症状和攻击可能有潜在的躯体疾病原因(例如，尿道感染)，并且可能妨碍对这样原因的检查，在"描述"和"调查"阶段药物也可能作为处理有伤害性症状的应对措施(图2)。

需进行密切随访以监测精神药物可能的副作用，由于无论是否接受药物治疗，精神行为症状可能随着时间推移而有所缓解，所以要限制药物使用时间。如果服务提供者选择使用精神药物，很重要的是应谨记：这些药物并未被FDA批准用于治疗痴呆精神行为症状，用药的风险获益比需要仔细评价。

精神药物不太可能改善记忆问题、对周围发生的事情缺乏注意也不关心、重复诉说或询问、排斥或拒绝照料、尾随、漫游和对自己有危险(如吞下异物)或不适当的行为(公共场合脱衣服)。

第4步：评价

最后一步是评价所推荐的治疗策略是否被有效尝试和实施，目标症状是否得到改善，照料者苦恼是否有所缓解，以及是否出现未预料到的副作用或后果。如果判断需要使用精神药物，则很重要的要考虑试着减小剂量或停药，以确定是否仍然需要使用药物。因为行为会随着痴呆病程而改变或波动，所以持续监测很基本，规律地每隔一段时间(如加拿大共识指南建议每3个月)就应该考虑停止干预，尤其是药物。这种终止治疗试验得到近期一项系统性综述的支持，该研究提示，许多痴呆患者的抗精神病药可以被停用，虽然对严重症状的患者要格外注意。

一旦某个症状得到缓解，症状管理的DICE过程仍应继续，以对新出现的行为、安全性、照料者苦恼加以持续监测，并继续使用已学到的策略。既往试验已经显示，照料者能够学到自己所照料患者症状的激发因素，而且常常能在症状完全发生之前就善于发现这些激发因素。

未来方向和研究

我们的方法可能在未来的试验中可用于更好地将痴呆精神行为症状进行亚型分类，也可用于在随机化系统治疗方法中以某一组特定症状作为重点，例如，首先采用DICE方法进行行为或者环境干预，然后再试验精神药物。未来需要开展研究比较非药物和药物治疗策略的效果；了解非药物治疗作用的潜在生物行为机制；以及明确诸如DICE之类的方法是否可改善照护服务，降低家庭及卫生体系、住院以及入住养老院等的成本。目前美国国立卫生研究院正在开展一项试验，在对照料者的RCT中考察与技术相匹配的DICE使用。

指南

当前痴呆精神行为症状管理的指南分别出自英国国家健康与临床优选研究所(NICE)、美国精神病学会和美国老年医学学会。所有指南都建议非药物行为策略作为一线治疗，但是目前尚无证据完全支持这些方法，也无证据基础支持一种方法优于另一种。关于药物治疗策略，这些指南探讨了使用抗精神病药的风险，但也没有比较某一种抗精神病药与其他精神药物的风险的详细文献。NICE指南提供了最全面的方法评估潜在原因。

讨论和挑战

DICE方法直接来源于成功的照料者干预(REACH、 ACT、 COPE)，并且与欧洲普遍应用的"以人为本"的方法相一致。我们的方法提取早期方法的内容以及优质照护的原理(例如，评估潜在原因)，从而形成高效的、便于使用的规程。

但是，在当前照料机构中，用这种方法制定个体化干预仍具有挑战性。即使卫生专业人员接受过充分的培训，但是当前美国系统尚不允许对在这类方法上花费的时间予以报销。因此，写个处方(最好的情况时有轻度效果，最糟糕的情况是较危险)却成为最常见的一线治疗办法。

初级卫生保健提供者也需要在理解评估症状、原因以及管理的重要性方面接受更好的训练。他们花费在像DICE这样的方法上的时间应该予以报销，而且还能与专科服务(如老年精神科和职业治疗)对接作为后盾支持。我们希望，医疗保健系统能意识到这类方法的益处，对服务提供者花费在痴呆精神行为症状的预防、评估和管理上的时间予以补偿。

未来的研究问题

痴呆精神行为症状的神经生物学机制涉及哪些特定脑区、受体和神经递质？这些知识可以用来改进药物和非药物治疗。

行为和环境干预方法有效是通过什么机制，例如减轻压力、提高对挫败的耐受力？这些研究的结果可用于更准确地制定个体化干预措施。

行为和环境干预方法如何更好地整合到标准临床诊治中？成本怎样？通过减少潜在的可预防的住院数和早期入住机构能节约成本吗？

在社区中，需要将资源从支付精神药物、急诊室和住院转移到更具有前瞻意义的方法。虽然提议的医疗保健组织调整在大多数管辖权中将会是一项巨大的事业，但是，如果没有这种改变，政策制定者可能不会看到社区痴呆患者为改善精神行为症状而使用的精神药物发生真正有意义的减少。任何抗精神病药的使用减少也许仅仅意味着转向疗效甚至更低但毒性相似的药物(如抗惊厥药和苯二氮类)。与其将抗精神病药物的减少作为唯一"优质管理"的指标，倒不如说我们必须看到潜在原因的全面评估，以及对非药物干预的实践应用予以更大的支持，包括需要培训以对照料者进行行为和环境干预方法的教育。

最后，需要更有效、毒性更小的生物学治疗。随着神经影像学和生物标记物的进展，有望识别更好的治疗靶点。

每次当社会在阿尔兹海默病治愈方法(将花费数十年时间去探索)上大量投入的时候，我们不能忽视帮助家属和痴呆患者管理疾病所表现出的负担沉重的行为症状的根本意义。

HCK and LNG were supported in part by R01NR014200. CGL was supported in part by the Johns Hopkins Alzheimer's Disease Research Center (P50AG005146).