关键信息

全球0~14岁年龄组每年新增约175000例癌症患儿

通过孕母，胎儿可以暴露于膳食中致癌物质

胎儿暴露可引起与癌基因标志物连接的分子通道异常

基因多态和男性可能更易发生胎儿致癌物质暴露，从而增加癌症风险

胎儿暴露于膳食中致癌物质可能也会影响出生体重，并造成免疫抑制

儿童癌症很罕见，全球0～14岁年龄组每年新增约175 000例患儿。然而，自20世纪50年代以来，欧洲此年龄组癌症发病率每年增长约1%，主要以白血病、脑肿瘤及淋巴瘤为主。与亚洲或非洲相比，欧州儿童淋巴细胞白血病发病率升高更为显著。儿童癌症发生受基因及环境因素的共同影响。即使报道已显示儿童白血病高发于6～7岁内儿童、潜伏期相对较短、宫内基因异常可增加儿童患白血病风险，但我们推测胎儿暴露于环境致癌物质也可能是潜在致癌因素。由于食物链中环境致癌物质，如：二英、多氯联苯(PCBs)、多环芳香烃(PAHs)的累积，以及烘烤、油炸和烧烤食物中致癌物质多环芳烃，杂环胺和丙烯酰胺的形成，故膳食是致癌物质的一个重要来源。新生儿和基因毒性暴露风险研究(NewGeneris)通过调查胎儿暴露于母亲孕期摄入的膳食致癌物质，探讨机体是否会产生不良生理反应从而诱发儿童后期发生癌症。

由于儿童癌症的发病率相对较低(大约140例/100万儿童)，因此验证这一假说的流行病学研究需要巨大样本量。病例对照研究能提供一定信息，但同时也存在局限性。因此，我们设计了一项基于生物标志物的研究。我们通过对挪威、丹麦、英国、西班牙和克里特岛的出生队列及生物样本库的1151例新生儿脐带血液样本的调查研究，探讨化学致癌物质产前暴露的生物化学及细胞遗传学标志物与后期罹患癌症风险的关系。我们的研究主要针对胎儿暴露于食物中以下致癌物质：丙烯酰胺、多环芳烃、亚硝胺、脂肪氧化代谢产物(丙二醛)和外源性雌激素(二英和二英类多氯联苯)。下面我们将主要发现总结如下。

膳食中致癌物质可以通过胎盘吗？

众所周知，经母亲吸收的致癌物质只有经过胎盘才能导致胎儿暴露于致癌物质。为了探讨这一观点，我们采用灌注法对93例来自无任何孕期并发症孕妇捐赠的胎盘进行研究。尽管不同的化合物经过胎盘的转移速率不同，但测试的所有致癌物质均可通过胎盘屏障。亚硝胺类，如亚硝基二甲胺，通过胎盘屏障最迅速，其次是丙烯酰胺和多环芳烃类如苯并芘，PCB52和二英最慢。然而，由于胎盘形态在整个妊娠期变化很大，故足月胎盘中致癌物质转移速率数据并不能完全反映妊娠早期情况。我们认为胎盘不能保护胎儿免于膳食致癌物质暴露。

胎儿确实能暴露于膳食致癌物质吗？

我们首先对1151例新生儿脐带血液样本中含有的部分致癌物质进行定量分析。同时，通过测定结合于DNA和血红蛋白的活性代谢产物，评估亚硝胺、丙烯酰胺、氧化脂肪的代谢产物及多环芳香烃的暴露情况。此外，采用生物分析法(DR CALUX)测定二英和类二英类多氯联苯的血浆浓度。表1显示脐带血中上述生物学标志物水平。在大多数婴儿中发现，确实存在胎儿期致癌物质暴露；所有生物学标志物水平变化很大，在新生儿中呈偏态分布(如：丙烯酰胺血红蛋白加合物范围从4.4至124.8pmol/g Hb)。

胎儿期致癌物质暴露可以致癌吗？

我们通过测定467例脐血样本中的淋巴细胞微核数目，以评估胎儿暴露于膳食中特定致癌物质与潜在癌症发生风险的关系。微核是一种染色体损伤的细胞遗传学标志物，与成人致癌物质职业暴露导致癌症风险有关。我们的研究发现微核的形成与氧化脂肪的代谢产物、二英和多氯联苯暴露之间明显相关，尤其是在高水平暴露时更为显著。

为进一步探讨宫内致癌的潜在分子机制，我们对120例胎儿期暴露于丙烯酰胺和二英的挪威新生儿全基因表达进行检测，发现虽然胎儿期暴露水平无性别差异，但基因组变化却存在明显性别差异，尤其是影响细胞周期及免疫功能的基因。在男孩，二英暴露与促炎转录调控因子(肿瘤坏死因子α)活化有关，后者进一步诱导出核因子-κB；丙烯酰胺暴露与细胞增殖异常有关的WnT通路激活有关，这些表现在男孩中更明显。以上结果或许可以解释为什么男孩的白血病和癌症发病率较高。

随后，我们从这些基因表达谱中选择36个基因，在聚合酶链反应技术基础上研发了一种高通量筛选方法，以探讨这些基因与上述1 151例研究对象胎儿期致癌物质暴露的相关性。与低暴露组相比，高暴露于多环芳烃者5种基因表达显著上调，高暴露于脂肪代谢物者6种基因表达亦显著上调。二英的高暴露组与低暴露组相比有7种基因表达明显下调。这些表达有改变的基因在癌变过程中细胞周期调控及细胞凋亡机制中发挥作用。

总之，胎儿暴露于膳食中特定致癌物质可能诱发产生癌症风险的分子机制，从而支持儿童癌症，尤其是男孩白血病与母亲孕期致癌物质的摄入量有关这一假设。

某些特定的孩子更易发生癌症吗？

虽然胎儿期暴露于膳食致癌物质很普遍，但儿童癌症仍然是比较少见的。因此，我们推测某些儿童可能对化学毒物的致癌作用具有易感性，这种易感性可能与遗传因素有关——某些人可能缺乏解毒致癌物质或修复损伤DNA的基因活性，或在致癌物转化为能损伤DNA的代谢产物过程中基因过度表达。在普通人群中，相关的基因可能具有多态性，几率大约在5%～40%之间。具有单核苷酸多态性(SNPs)者在暴露于致癌物质后罹患癌症的风险更高。

为进一步探讨遗传因素是否增加胎儿暴露于致癌物质的易感性，我们使用全基因关联方法分析了435例脐血样本的DNA。研究发现胎儿暴露于与雄激素和微核率相关的二英，与叶酸水解酶1(FOLH1)基因改变有关。FOLH1多态性可能引起血清叶酸水平降低从而导致染色体不稳定性和微核形成。此外，环氧化水解酶1/2(EPHX1/2)和编码代谢酶的细胞色素p4502E1(CYP2E1)基因的多态性可能活化前致癌化学物质，这与微核率可能有一定相关性。

综上，尽管证据有限，我们的研究数据表明，在有遗传倾向的儿童中，癌症发生风险与胎儿期暴露于膳食致癌物质有关。

对健康有其他影响吗？

本研究也就胎儿暴露于膳食中致癌物质对出生体重、头围和胎龄的影响进行了探讨。研究表明胎儿暴露于丙烯酰胺可能与出生体重的降低及头围的减小有一定相关性(n＝1 101例)。暴露于多环芳烃的生物标记物与挪威、丹麦和英格兰新生儿的低出生体重有关。脐带血中(n＝967例)二英和二英类多氯联苯的中、高水平与低水平相比，婴儿出生体重降低。此外，高水平暴露较低水平暴露而言，孕周缩短1/2周，且在男孩比女孩更明显。低出生体重被认为是后续心血管疾病、2型糖尿病、骨质疏松发生的危险因素，出生时头围小可能与神经发育迟缓有关。

更进一步研究发现，采用食物频率调查问卷获得的孕妇二英及多氯联苯的摄入量与童年早期免疫损害有一定关系。通过对111例挪威新生儿队列的研究发现，二英的暴露与脐血细胞基因表达和3岁时麻疹疫苗接种应答减少有关。整体而言，受影响基因的功能与免疫抑制有关，如：与抗体产生相关的HLA系统基因。研究发现，与男孩相比，女孩二英及多氯联苯暴露更多与免疫相关基因的失调有关。

基于上述结果，胎儿暴露于膳食致癌物质除了有致癌风险，还可能对健康产生其他不良影响。

孕妇可以降低暴露风险吗？

NewGeneris研究表明：目前欧洲孕妇膳食中致癌物摄入导致胎儿暴露是可以测定的。另外，这些暴露可以导致分子及功能改变，从而可以作为儿童及其以后发生癌症或其他疾病的生物学标志。这些改变在男孩和某些具有特定基因多态性者中高度敏感，提示遗传倾向可能导致健康风险。通过减少膳食中致癌物质摄入可以降低健康风险。尽管孕妇可以通过规避经过加工的肉类、油炸和烧烤的食物以减少致癌物质的摄入，但完全消除致癌物质是非常困难的。

食品生产者在减少致癌物质的产生上起一定作用，例如：炸薯条和薯片的生产者可以换用低糖马铃薯品种来减少丙烯酰胺的产生，因为丙烯酰胺在油炸时通过天冬酰胺和还原糖反应形成(这些反应在土豆中可自然发生)。减少腌制肉制品时亚硝酸盐的使用可以减少胃内亚硝胺的生成。在多种食物中存在的致癌物质，例如类二英类多氯联苯，一般在肉类、鱼类、牛奶及奶制品中存在。食品生产者需要评估这些致癌化合物在原始产品中的含量并采取有效预防措施。我们建议国家食品安全机构应充分考虑暴露风险，制定实施适当的政策和措施。

总而言之，我们的研究支持孕妇应均衡膳食的建议。均衡膳食通过减少早产、低出生体重、儿童白血病和成年期心血管疾病的风险从而使儿童获益。与此同时，我们也不能忘记孕期吸烟及饮酒是胎儿最大的健康风险。