多年以来，预防、治疗骨质疏松症的推荐方案都包括增加钙摄入（通过饮食或口服钙剂）和使用维生素D补充剂。因为绝大多数国家膳食钙的平均摄入量远低于指南推荐的水平（表1），许多老年人接受建议，服用钙补充剂来预防骨质疏松症。指南的推行和实施相当成功，导致超过一半的美国老人通过处方或非处方的方式服用钙剂和维生素D补充剂，骨骼健康则是他们服用营养补充剂最常见、最明确的动机。然而，这种行为并不能反映真实情况，2002年以来接连出现的证据表明：营养补充剂并没有降低骨折危险，相反还会对身体造成损害。尽管如此，指导机构仍在继续推荐钙剂和维生素D补充剂。故而有必要在这里提出争议，我们认为：改变现状之所以异常艰难，是因为相关企业、推荐机构、学术界之间的关系错综复杂。

有关钙剂和维生素D 的证据

1984 年，基于对机体钙平衡的短期研究，人们第一次达成有关骨质疏松症的共识，推荐绝经后妇女每天摄入钙1500 mg。后来骨质疏松症共识的进展补充版推荐老年人补充维生素D，其依据在于：从针对衰弱的非独居老年女性的试验分析做出推断，并推广到普通人群。一个小样本的随机试验报告降低了骨折发生率，一些研究使用甲状旁腺激素的含量确定了维生素D的水平，补充钙剂和维生素D 的积极性由此被激发和点燃。21世纪初，老年人常规服用钙剂、补充维生素D来防治骨质疏松症被纳入临床实践。

管理骨质疏松症的主要目的是预防骨折。之前的观念认为：钙剂、维生素D单独或联合使用能安全降低骨折危险。自2002年以来，随机试验的证据开始挑战这种观念。到了2010 年底，14项有关补充钙剂、维生素D或二者联用的大样本（参与者>1 000人）随机试验结果得以公布：其中3项报告了降低骨折危险，9项没有疗效，2项增加了骨折危险（图1，见网站bmj.com）。另有24项小样本随机试验中，有21项报告没有疗效。对这些试验进行荟萃（meta）分析及意向治疗分析，其结果要么不能降低骨折危险，要么是边际风险降低，让人怀疑其临床重要性。一项试验序贯分析报告指出：去年有足够的证据可以得出结论，维生素D单独服用或联用钙剂降低骨折危险的比例不超过10%，附加的试验不大可能改变这个调查结果。有关膳食钙的随机试验没有列入统计分析，但根据观察到的证据，不建议通过增加膳食钙的摄入来降低骨折风险。

有关损害的证据也接连出现，对机体的损害包括因胃肠道症状住院、肾结石、跌倒、髋骨骨折、心肌梗死、卒中（表2）。在独居的年长老人中，血管事件发作的人数（178人）低于需要防治的骨折人数（302人）。

2007 年以后我们得出结论：不能再向独居的老年人推荐补充钙剂和维生素D。这个结论和2009年Cochrane一篇综述的观点一致。然而，之后出版的许多防治骨质疏松症指南却将钙的推荐摄入量提高到1 000~1 200 mg/日，补充维生素D剂量也增加到600~2 000 IU/日。只有美国预防服务工作组例外，该小组2013年建议：预防首次骨折（骨折的一级预防）不必补充钙剂和维生素D。

由于缺乏疗效或者副作用剧烈，以前推荐的几种治疗骨质疏松症的药物（雌激素、降钙素、氟化物）已经被淘汰。那么，钙剂和维生素D补充剂为什么还会被广泛推荐？一种可能的解释是既得利益者——企业、推荐机构、学术界。我们搜索了主要的商家、推荐机构、学术团体的网站，试图搞清楚利益关系的程度。

企业的商业价值

钙剂和维生素D 补充剂的利润相当丰厚。2013年钙剂全球年销售额是60亿美元（合40亿英镑，50亿欧元）；美国2012年维生素D制剂的年销售额是7.48亿美元。销售富含钙和维生素D食物的公司也得益于营养素能预防骨质疏松症的观念，著名的例子包括恒天然（Fonterra）集团，它在亚洲的年销售额为40亿新西兰元（约合20亿英镑，30亿欧元），其产品包括富含钙的乳制品，因标示最有益于骨骼健康而销路甚广。还有法国达能（Danone）集团，其新鲜乳制品年销售额大约120亿欧元（合90亿英镑，130亿美元），部分产品因为富含钙和维生素D而作为促进骨骼健康的产品销售。

其他热衷于推广防治骨质疏松症相关补充剂的厂家，也从中得益。血清25⁃羟维生素D的测定被广泛应用，生产试剂盒厂商和做测试的实验室双方获利。其商业回报极为丰厚——澳大利亚测定维生素D 的花费从2001 年的每年100 万澳元（合50万英镑，70万欧元，80万美元）上升到9 600万澳元。

企业和有关推荐机构

美国国家骨质疏松症基金会(NOF) 和欧洲国际骨质疏松基金会(IOF)是颇具影响力的推荐机构。两大机构都声称他们的目的在于改善骨质疏松症患者的预后。但他们的客观性被一系列商业赞助商的影响所连累。这些赞助商包括销售营养补充剂、乳制品的企业，以及营养相关的实验室检测公司。在吸引赞助商的努力之下，IOF和NOF强调自己的学术优势、科学优势和全球影响力，给合作伙伴提供一些机会，使其在正式、非正式层面影响机构的战略导向。

NOF的22家企业赞助商中有12家是活跃在营养相关领域的商业企业，IOF的25家企业赞助商中有4家情况类似（表3，见网站bmj.com）。根据NOF的网站介绍，它的企业咨询顾问团是面向NOF董事会的高水平顾问机构，当前的项目重点是“钙剂、维生素D防治骨质疏松症的重要性”。其成员包括补充剂生产商、维生素D测试盒的生产企业和营养理事会，后者自称领导贸易协会，代表食品强化剂生产商和原料供应商。

尽管累计出现的证据表明钙剂和维生素D不能安全降低骨折风险，营养产业仍然继续和骨质疏松症推荐机构合作，促使其产品的广泛应用。例如，全球最大的维生素D3 生产商帝斯曼（DSM），2010年和IOF合作生产维生素D地图，并在该地图的发行同时宣称整个欧洲都存在维生素D缺乏，呼吁老年人更多地补充维生素D。2010年Fonterra集团成为IOF亚太地区营养合作伙伴，与亚洲骨质疏松症宣传组结盟，给予财政支持。2014年，IOF的合伙伙伴——Danonet集团推销对骨骼有益的乳制品，而NOF与拜耳健康保健结盟，推广应用拜耳钙剂保护老年妇女的骨骼健康。

对不利证据的回应

堆积如山的证据表明：钙剂和维生素D对于防治骨质疏松症缺乏有益证据。尽管如此，NOF和IOF并没有考虑改变自己的立场，采纳这些不利证据。美国预防服务专责小组2013年就得出结论：老年人既不需要补充钙剂，也不需要补充维生素D。两大机构对此作出回应，坚持认为补充钙剂和维生素D是预防骨折很重要的一部分，而NOF之所以表示关注，是担心美国预防服务专责小组的结论会导致服用补充剂的人数减少。

尽管临床试验证据显示补充钙剂和维生素D无效或者有害，但营养理事会（CRN）仍然提倡使用补充剂。举例说明，2010年的meta分析报告：服用钙剂出现不良心血管事件。在回应这一结论时，CRN曾发表一篇新闻稿申明：不应引起消费者对钙剂保护骨骼健康的作用产生质疑。2011年，钙剂造成心血管损害有了进一步证据，该协会在其网站称：这些发现对消费者有潜在的负面作用，会影响消费者对钙剂重要性的认知，并督促其成员公司给予财政支持，自发反击潜在的无根据的负面宣传报道，因为“钙是企业的关键”。CRN召集工作组，包括自己的员工在内，帮助出版传播重要稿件。为了掌握主动，CRN 与NOF合作，发展“教育战略和通讯策略”，主持药剂师和护师参加的网络研讨会，主题是“关于钙剂和维生素D研究的推荐进展”。

其他企业赞助的推荐机构也未能承认不利证据。最近随机试验的meta分析报告：没有发现补充维生素D对健康有益的证据，而维生素D委员会网站的新闻版面并没有提及此事。相反少有严谨试验结果支持“维生素D的测定和应用”，却得到该网站热心声援。

企业、推荐机构和学术界

营养相关企业影响研究，研究结果反过来影响企业的产品。营养产业资助研究项目提供基金，想必希望研究成果能支持自己产品的应用。营养产业商家也赞助会议，会上著名的学术专家发表演讲，提倡使用营养补充剂30。营养品企业的资金介入钙剂和维生素D 出版物已得到不同程度的确认。例如与骨营养学者合著的有关维生素D出版物中，CRN31和DSM30的员工承认他们的协作，但宣布没有利益关系。除此之外，著名学者撰写有关钙剂和维生素D的论文，并不公开披露相关利益关系，包括接受研究资金支持、顾问咨询及书写稿件费用。其他组专家接受的赞助单位包括营养补充剂企业、乳制品企业和维生素D测试盒公司，如比利时骨俱乐部和国际营养与骨骼健康研究所，这些专家制定共识文件、出版文献赞同营养介入，不承认或不完全承认他们的商业利益关系。

更为隐秘的是，企业支持的推荐机构在科学咨询委员会中具有卓越的学术水平，他们委托或支持的研究继续推动着营养补充剂的使用。著名的例子包括2013年重新分析髋骨骨折资料：该资料来自有关钙剂、维生素D的女性健康试验，在全部结果(风险比0.86, 95%可信区间0.62～1.20)出来以前，强调5年以上亚组参与者的肯定结果（风险比0.62, 95%可信区间0.38~1.00)38，NOF 还把研究结果提升为“有力说明钙益处的证据充分。”第二个例子，澳大利亚自我药疗产业委托并合作资金做钙剂的系统性综述，推广自己的成果。而最初发表的文章并未公开企业的角色，5年以后的修正稿仍未提及。该综述得出的结论是：现有证据支持在年龄50岁及以上的人群中，单独使用钙剂或联用维生素D预防骨质疏松症。而同期有关钙剂的研究分析认为：归纳随机对照试验研究结果显示，补充钙剂并未降低髋骨骨折危险，反而有可能增加危险。在随机试验中，其他骨折的研究结果是中性。

美国全国骨骼健康联盟（NBHA）是公私联营，2010年成立，是美国国家骨质疏松症基金会（NOF）的一个分支。该联盟最近推荐放宽骨质疏松症的诊断标准，把10年髋骨骨折风险达到3%的人纳入诊断。3%的临界值源自NOF主导的由计算机模拟的成本效益分析，尚未经临床研究评估。新的诊断标准将直接导致美国75岁以上的老人中，有50％的男性和86％的女性接受治疗，而那些接受治疗的人绝大多数不能从中获益，因为在10年内骨折风险达到3％的人群中，需要服用5年二磷酸盐以预防1例髋骨骨折的数字（NNT）为16742。美国通用的骨折风险计算法已经采纳了3％的临界干预阈值，这方面的进展同样得到NOF、IOF和几家企业赞助商的支持，这些赞助商中自然包括销售营养补充剂的企业。提倡加强药物治疗降低骨折风险，同样会增加钙剂、维生素D补充剂的应用，因为钙剂和维生素D补充剂是作为骨吸收抑制剂的辅助治疗被广泛推荐的，尽管它们对骨折风险的协同治疗作用缺乏有效证据。

专业学会的学者在医学教育和指导方面起着极为重要的作用。2009年，学术推荐引起商业影响受到关注，人们试图在专业领域减少企业基金参与，从专业高层、从负责指南进展和科学会议项目的委员会开始去除商业利益关系。就骨质疏松症来说，营养品企业的显著特点是赞助专家学会以及他们的学术会议。然而，这些学术团体的网站上并没有在重要位置说明其利益关系。最近发布了专家合著出版物的3个财务状况表，43位作者公布了270个利益关系。抛开资金不说，学科带头人也有学术利益关系。举例说明，他们职业生涯的发展提高持续得益于营养补充剂对骨骼有益的观念。这种利益关系会影响内分泌学会，使其支持推广中等剂量补充维生素D。与美国医学研究所（IOM）以及预防服务专业小组形成对比。IOM推荐老年人使用低剂量，预防服务专业小组则反对补充维生素D。在内分泌学会指南的8个作者中，论文以维生素D或者钙剂为主题的占27%（中位数）。相应的比例分别是：15个IOM指南作者中占10%（0.6~70），14个特别小组指南作者中占0%（0~2.4）。

赢家和输家营养产业、推荐机构和学术界之间的关系错综复杂，利益均沾。企业得到了科学公信力，由此可以保障和提高产品销量，并通过推荐机构的宣传间接得到市场。推荐机构和学术界专家得到赖以生存的资金资助。学术界得以维持自己的地位，获得使用研究基金的权利，藉此发表研究成果，职业生涯得以发展、提高。输的一方是公众，受伤害的是

公众。不恰当治疗导致的过度医疗无法逆转，同时也造成医疗保健系统资源浪费，还给患者造成额外负担，使其错过了接受有效治疗的机会。最终的代价是损害了对医疗系统的信任。

增加企业、学术界和推广机构之间相互合作的透明度固然可取，而减少他们之间的联系尤为重要。有必要让医药公司公布对健康领域执业者的资助，这种要求还应当扩大到营养补充剂企业和食品供应商。宣传推广机构、专业人员团体应该回避协作资助，学术界应清楚地认识到这种商业联系的状况已经十分严峻，不应与推广机构建立密切联系。