摘要

全身性感染(sepsis)、严重全身性感染及感染性休克代表了宿主对感染的全身炎症反应逐渐加重的不同阶段。全身性感染在老年人、癌症或免疫抑制患者较为常见。全身性感染的最严重表现是多器官功能障碍，并可导致慢性危重病状态，其特征包括严重免疫功能异常和分解代谢。有关全身性感染的发病机制，目前在分子水平、细胞水平，乃至器官水平，均得到了很好的阐明。尽管在血流动力学治疗方面还存在很多不确定性，而且部分治疗的临床试验宣告失败，但是，针对全身性感染诱发的器官及免疫功能障碍的试验性治疗方法仍不断涌现。全身性感染的总体预后显著改善，其原因可能包括对早期诊断和液体复苏的关注、尽早应用有效抗生素，以及危重病患者支持治疗的其他进展，如保护性肺通气策略、更加谨慎输注血液制品，以及减少医院获得性感染的策略等。

前言

从全球来看，全身性感染(sepsis)非常普遍，病死率很高且医疗费用昂贵。尽管对全身性感染的认识由来已久，但直至20世纪末期才提出了临床诊断标准，其主要原因在于缺乏有效的抗菌药物及支持治疗手段，因而全身性感染患者的存活时间往往较短，即在纳入研究或出现器官功能障碍前即已死亡¹。随着治疗和临床预后的改善，临床医生以及负责临床试验的研究人员亟需更为精确的全身性感染定义。在90年代初期，美国胸科医师学院与重症医学会(SCCM)发布了共识声明，根据临床与实验室的异常发现，对全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、全身性感染、严重全身性感染及感染性休克进行了定义（图1）^2-3，着重强调了从急性炎症反应到器官功能障碍的连续过程。这一定义在2001年进行了少许修订⁴，为过去1/4个世纪全身性感染领域研究奠定了基础，并推动了临床诊断、治疗以及临床试验设计的进步。尽管如此，SIRS诊断标准的敏感性和特异性饱受争议^5-6，而且，将SIRS、全身性感染、严重全身性感染与感染性休克作为一个连续过程而非独立的临床疾病，这一观点也存在争论⁷。2016年2月，欧洲危重病医学会和SCCM发布了全身性感染新的共识定义以及相关临床诊断标准（图1；全身性感染-3 ³）。其中最为主要的改变包括：

图1 全身性感染及相关综合征的既往²及近期修订后³定义

删除了SIRS及严重全身性感染的定义

将全身性感染定义为针对感染的宿主反应失调所引起的危及生命的器官功能障碍

将器官功能障碍定义为基线序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)的变化

将感染性休克定义为全身性感染的一种亚型，合并严重的循环、细胞或代谢异常，从而使病死率显著增加。

有关全身性感染机制研究的新进展尚未转化成为特异性药物治疗。然而，尽管全身性感染的发病率和严重程度呈增高趋势，但病死率却逐渐降低。本综述针对重症及相关领域的专业人士，重点回顾过去35年来关于全身性感染流行病学、危险因素、微生物学、发病机制及治疗方面的相关文献。

流行病学

在过去的40年间，严重全身性感染的发病率显著升高，部分原因可能与人口老龄化有关。根据美国、欧洲及英国最新的估计，全身性感染的发病率为（0.4~1）/1 000人^8-12。值得注意的是，在此期间，全身性感染患者的住院病死率从28%下降至18% ⁹。近期一项采用的数据库前瞻收集了澳大利亚和新西兰2000至2012年间90%以上的重症监护病房（ICU）患者，研究结果再次证实了发病率和病死率的上述趋势¹³。在研究期间，采用急性器官功能障碍的客观指标进行诊断，估计ICU患者中严重全身性感染的患病率自7.2%增加到11.1%。与此同时，严重全身性感染的住院病死率从35%下降到18%，且对疾病严重程度、地理分布、医院种类与规模进行校正后，这一趋势仍很明显。越来越多的高质量流行病学研究提示，严重全身性感染的发病率增加，但病死率降低。

全身性感染发病率和预后的宿主差异

人口学资料

女性中严重全身性感染的发病率较低，但病死率的结果却相互矛盾^8-16。导致上述性别差异的原因尚未阐明，可能与性激素影响固有免疫及适应性免疫，并影响心血管系统对细胞因子信号的反应有关¹⁷。种族似乎是全身性感染的另一个重要危险因素。美国的有色人种（尤其是非洲裔）的全身性感染发病率较高（相对危险度1.9）⁹。而美国部分州的统计数据¹⁸，以及新泽西州的一项独立的详细分析¹⁹，均得到了类似的结果。造成种族差异的可能原因包括获得及时医疗服务的不平等、免疫接种、贫穷以及合并疾病[包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、糖尿病、慢性肾病及药物滥用等]^18-20。然而，在对上述很多因素进行校正后发现，非洲裔患者感染及器官功能障碍的发病率仍然较高，提示可能有遗传因素的参与^20-22。

老年人更容易发生全身性感染。根据美国500家医院出院数据进行的一项研究显示，65岁以上患者仅占出院总人数的12%，但却占全身性感染的65%（相对危险度13.1）²³。高龄患者罹患基础疾病的风险增加1倍，但是，多因素分析对基础疾病、种族、性别、感染来源，以及疾病严重程度进行校正后，罹患全身性感染的65岁以上患者的死亡风险增加2.3倍。而且，即使存活的患者出院比例也较低。一项研究对2000年代中期美国退伍军人医院中65岁以上严重全身性感染患者的长期病死率进行了观察，研究结果于2014年发表²⁴。研究发现，起病后存活至少90天的患者约为40%，这些患者1年内的病死率为31%，2年病死率为43%，其中以肝硬化或转移癌患者病死率最高。因此，高龄是全身性感染发病和死亡的重要危险因素，部分原因可能与基础疾病有关。人口老龄化趋势可能是工业化国家全身性感染发病率升高的主要原因。

免疫功能抑制与肿瘤

抑制固有免疫和适应性免疫的情况也是全身性感染的危险因素。一项法国ICU进行的全身性感染多中心研究估计，免疫功能抑制患者严重全身性感染的发病率更高（比值比2.8）²⁵。抑制免疫系统的慢性疾病（如HIV/艾滋病、肝硬化、无脾及自身免疫病）在全身性感染的大样本流行病学研究中占相当比例^8-27。2014年发表的一项观察性研究对11个法国ICU从1997至2011年间收治的严重全身性感染或感染性休克患者进行了总结。研究发现，31%的患者为艾滋病、实体器官移植、中性粒细胞缺乏、不伴中性粒细胞缺乏的实体或血液系统肿瘤、炎症疾病和原发免疫缺陷等引起的免疫功能抑制状态²⁸。与免疫功能正常的患者相比，艾滋病、中性粒细胞缺乏与肿瘤是28天病死率的独立危险因素。

由于疾病本身及相关治疗的影响，肿瘤患者通常处于免疫功能抑制状态。根据国际疾病分类代码-9(ICD-9)对美国6个州的数据进行的一项分析发现，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者发生严重全身性感染的相对危险度接近4（16.4/1 000名肿瘤患者），病死率升高52% (38%比25%)，住院日延长3倍²⁹。肺癌及血液系统肿瘤患者预后最差。巴西的一个ICU从2003至2007年间共收治563名合并全身性感染的肿瘤患者。结果表明，严重全身性感染患者的6个月病死率为67% ³⁰。死亡的主要预测因素包括功能状态较差（比值比3.6，下同）、肿瘤复发或进展(2.4)、泌尿系以外的其他部位感染(3.3)、呼吸(2.3)或肾脏(2.1)功能异常。与此相似，对1997至2008年间法国41个ICU收治的合并感染性休克的肿瘤患者进行的一项回顾性分析发现，机械通气(5.5)、肾脏替代治疗(1.7)和真菌感染(2.0)是死亡的独立危险因素³¹。该研究还发现，合并感染性休克的肿瘤患者，其ICU病死率从1997年的70%大幅下降至2008年的53%，研究同时观察到，收治患者数量较多的中心，患者预后更佳。

遗传变异

对于20世纪20年代至40年代期间1 000余名被收养的丹麦儿童进行的一项标志性研究发现，如果生物学双亲之一死于感染性疾病，则该被收养者在50岁前死于感染性疾病的风险明显增加[相对危险度5.8（95%可信区间2.4~13.7），而若养父母之一死于感染性疾病时，相对危险度为0.7（95%可信区间0.1~5.4）]³²。尽管该项研究系在抗生素得到广泛应用之前进行，但其结果仍强烈提示，爆发性感染导致死亡的风险具有部分遗传性。少数患者罹患先天性免疫功能缺陷可导致固有免疫及适应性免疫反应缺陷，包括模式识别受体、补体、细胞因子和效应细胞³³。虽然对全身性感染易感性有关的常见及潜在基因变异进行了深入的研究，但仅发现了少数候选基因。由于全身性感染难以定义，患者间的异质性明显，因此，开展全身性感染患者的全基因组相关研究较为困难^34-36。

Toll样受体(TLR)4和TLR1的多态性与多种感染的易感性增加相关，包括革兰阴性菌相关感染性休克^37-38、念珠菌血症^39-40及侵袭性曲霉菌感染⁴¹。有趣的是，TLR4的Asp299Gly多态性对脑型疟有保护作用。这或许能够解释脑型疟在撒哈拉以南非洲发病率较高的现象²²，同时也可能与全身性感染发病率和严重程度的种族差异有关。对近800名比利时ICU患者进行的研究发现，含蛋白质2核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide binding oligomerization domain containing protein 2, NOD2)与Asp299Gly变异对菌血症风险及住院病死率具有相加作用⁴²。北美及澳大利亚27家ICU对520名合并感染性休克的欧洲后裔进行了全基因组相关研究。结果发现，仅有一个单核苷酸多态性与28天病死率增加及器官功能障碍风险增加相关，即SVEP1的C等位基因（在欧洲人群中发生率11%）。这一基因能够编码一种细胞黏附分子，这种黏附分子具有的多个结构域能够与补体、生长因子、整合素和细胞因子等产生相互作用⁴³。此外，近期的一项全基因组相关研究纳入了4个队列共2 500名因肺炎或腹腔感染入住欧洲143个ICU的全身性感染、严重全身性感染及感染性休克患者。研究发现，在肺炎患者中，FER基因（Fps/FES相关络氨酸激酶，一种与白细胞募集相关的细胞质蛋白）的常见变异(20%)伴随生存率改善⁴⁴。

可纠正的危险因素

流行病学校正分析显示，酗酒增加全身性感染及其相关器官衰竭的发生风险及病死率^45-46。尽管吸烟是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的危险因素，但吸烟与全身性感染的相关性尚缺乏充分的证据^47-48。一项研究对30 000名门诊患者进行了为期5年的观察。研究发现，在此期间共有975名患者发生全身性感染，吸烟与全身性感染发病率明显相关（危害比1.9）⁴⁹。吸烟可导致侵袭性肺炎球菌病的风险增加7倍⁵⁰，亦可增加肺炎球菌肺炎合并感染性休克的风险（比值比2.1）以及30天病死率（比值比5.0）^51-52。吸烟还能增加患者术后感染的风险^53-54。2013年的一项荟萃分析发现，维生素D缺乏也会增加全身性感染的风险（相对危险度1.46）⁵⁵，尽管尚不清楚补充维生素D能否降低上述风险⁵⁶。最后，疫苗接种可降低某些特异性致病菌（包括流感嗜血杆菌）导致的全身性感染发病率⁵⁷。

病因

非感染性病因

SIRS定义也包括那些有全身性感染临床表现而无明确感染灶的患者（图1）2。其中大部分患者随后会出现感染的表现，但仍有部分无菌性炎症反应可发展为休克及多器官功能衰竭。这些情况包括胰腺炎、组织缺血、外伤和手术导致的组织损伤、烧伤、血栓栓塞、血管炎、药物反应（包括抗精神病药恶性综合征）、自身免疫病和肿瘤性疾病（如淋巴瘤和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）。

感染性病因

2007年5月某日进行的EPIC Ⅱ研究入选了来自75个国家1 265个ICU的14 000多名成年患者，研究收集了人口统计学、生理学、细菌学、治疗及预后资料58，为全身性感染的感染性病因研究提供了最新证据。在诊断为感染的7 000名患者中，最常见的感染部位为肺(64%)，随后依次为腹腔(20%)、血行感染(15%)及肾脏或泌尿生殖系统(14%)。约有70%的感染患者微生物学检查结果阳性，其中47%的患者可分离到革兰阳性菌（金黄色葡萄球菌占20%），62%为革兰阴性菌（20%假单胞菌属，16%大肠埃希菌），19%为真菌。标准的微生物学技术在细菌培养和鉴定方面的局限性对患病率资料亦有影响。例如，在世界范围内，肺炎链球菌是细菌性肺炎最常见的病因，但临床标本中却不能经常分离到59。有趣的是，研究发现某些耐药菌存在明显的地域分布差异（图2），包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin resistance Staphylococcus aureus, MRSA)及克雷伯菌属、假单胞菌属及不动杆菌菌属。

图2 EPIC II研究中分离的常见微生物（分离株%）⁵⁸

一些研究小组通过对EPIC Ⅱ数据的进一步分析，得到了有关全身性感染微生物病原学的其他重要信息。在14 000名患者中，99名患者罹患念珠菌血症。与菌血症患者相比，念珠菌血症患者的ICU病死率更高(43%比25%~29%)，住院日更长⁶⁰。MRSA感染是住院死亡的独立危险因素，病死率较甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染增加50% ⁶¹。然而，另一项分析在对协变量进行校正后发现，在MRSA或其他耐药菌发病率较高的国家，ICU患者的预后并不劣于耐药菌较少国家的ICU患者⁶²。大约20%的全身性感染患者为腹腔感染，其中64%需急诊手术，67%微生物学检查结果阳性，多为革兰阴性菌(48%) ⁶³。腹腔感染患者的ICU病死率最高(29%)，死亡的独立预测因素包括血液系统肿瘤、肝硬化、机械通气及肾脏替代治疗。最后，对EPIC Ⅱ中410名肝硬化患者的研究发现，这些患者的感染发病率较高（腹腔感染最常见），MRSA感染更多见，且住院病死率较高（总体病死率42%比24%，其中感染性休克71%比49%）⁶⁴。

与EPIC Ⅱ相似，2015年发表了一篇26个国家128个中心参加的一项关于儿童全身性感染时的患病率的研究⁶⁵。在569名罹患严重全身性感染的儿童中（儿科ICU患者患病率8.2%），最常见的原发感染部位为肺(40%)，随后依次为血流(19%)、腹腔(8%)、中枢神经系统(4%)和泌尿生殖系统(4%)。最严重的全身性感染患者微生物学结果为阳性，包括革兰阴性菌28%、革兰阳性菌27%、真菌13%（念珠菌12%）及病毒21%。接近75%的患者需机械通气，45%使用糖皮质激素治疗。住院病死率为25%，高于既往估计数值⁶⁶，与成年患者的近期研究结果接近¹³。

发病机制

目前，对于全身性感染导致器官损伤的分子水平、细胞水平和器官水平的机制已有较多了解。

器官和组织水平

在全身性感染自局部感染逐步发展到轻度全身炎症，直至感染性休克的进程中，心血管系统发生了ICU医生熟知的显著改变。早在肺动脉导管广泛使用的20世纪80年代⁶⁷，人们就已经发现，在恢复血管内容量后，大部分全身性感染患者的心输出量正常或升高，体循环血管阻力降低。尽管此时的急性左室与右室功能障碍可持续超过1周，但心输出量仍可维持正常，甚至升高^68-69。这些患者的乳酸升高对死亡有预测价值⁷⁰。传统观点认为，乳酸升高反映了低灌注引起的组织缺血⁷¹，根据这一理论，在过去30年间很多治疗策略强调在心输出量超正常的前提下，提高全身氧输送^72-73。值得注意的是，有关全身性感染诱发高乳酸血症的其他机制（如肾上腺能张力升高导致有氧糖降解）也取得了长足进步^74-75。

内皮细胞表面积近1 000 m²，是人体最大的器官之一，在调节血管张力、细胞及营养物质在组织内外的运输、凝血系统及炎症和抗炎信号平衡等方面发挥重要作用⁷⁶。在全身性感染时，内皮细胞发生明显变化，包括白细胞黏附增加、高凝状态、血管扩张及屏障功能丧失等，从而导致弥漫性组织水肿⁷⁷。

微循环的改变包括对局部刺激的反应异常、微血栓及白细胞和红细胞栓子阻塞微血管腔^78-79。弥漫性组织因子表达、纤维蛋白沉积、抗凝机制异常（包括活化蛋白C）可导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，进而加重器官功能障碍，导致出血（由于血小板及凝血因子的消耗），甚至死亡⁸⁰。

严重全身性感染时，内皮细胞的改变伴随着其他器官屏障功能的异常（图3）。肺毛细血管通透性增加可导致富含蛋白成分的水肿液在肺间质聚集，一旦全身性感染引起肺泡上皮细胞屏障功能障碍，肺间质内水肿液可进入肺泡内。这些变化可导致通气血流比例失衡、低氧血症及肺顺应性下降，即ARDS ⁸¹。

图3 肺炎链球菌肺炎引起的感染性休克及器官功能衰竭

内皮细胞和上皮细胞屏障同时受到破坏，这一表现不仅局限在肺内，还是引起其他致死性器官功能障碍的主要机制⁸²。在大量细胞因子作用下，肠道上皮细胞通透性明显升高⁸³。上述改变可启动细菌异位，肠腔内容物如胰酶活化导致肠道损伤（自体消化）⁸⁴，全身炎症反应加重导致多器官功能障碍这一恶性循环⁸⁵。事实上，加拿大一项纳入47名危重病患者的前瞻性观察性研究发现，肠道通透性是多器官功能障碍的独立预测因素⁸⁶。在肝脏，全身性感染影响肝细胞对胆红素的清除（导致胆汁淤滞），还可引起肝脏其他重要功能（如肠道病原脂类的转运和转化）的明显异常⁸⁷，进一步诱发全身炎症反应。

急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)在严重全身性感染患者较为常见，且明显增加死亡风险⁸⁸。既往观点认为，感染性AKI的发病机制主要为肾脏灌注减少及弥漫性肾小管坏死，但是，在全身性感染性患者，尚无证据提示上述机制普遍存在，或已经严重到足以解释肾功能严重障碍的程度^89-90。事实上，感染性AKI的发病机制似乎更为复杂，可能包括细胞因子及免疫诱导的微血管及肾小管功能障碍^91-92。

在严重全身性感染患者，神经系统并非单纯的受害者，在发病早期是积极的参与者，发挥着重要的抗炎作用。颈动脉体化学感受器、迷走神经传入支，以及血脑屏障（具有一定通透性的脑区域）对局部或全身炎症因子发生反应，信号传递到脑干神经核，后者通过胆碱能迷走神经传出支抑制脾脏、肠道及其他部位的固有免疫细胞的炎性细胞因子生成⁹³。事实上，在全身性感染、缺血再灌注休克、烧伤及胰腺炎的动物模型证实，迷走神经刺激能够减弱细胞因子信号传导及内皮细胞损伤^94-97。

脑病是严重全身性感染患者早期且常见的临床表现，可表现为轻度注意力异常，直至深度昏迷⁹⁸。谵妄可通过ICU精神错乱评估方法(confusion assessment method, CAM)进行评价，在机械通气患者非常普遍⁹⁹，同时也是死亡以及长期神经认知障碍的独立危险因素^99-100。脑病可由中枢系统感染直接引起，但更多由影响神经系统功能的各种无菌性反应引发。全身内皮细胞功能障碍可影响血脑屏障功能，导致炎性细胞因子及炎症细胞进入脑内，继而引起血管周围水肿、氧化应激反应、白质脑病及弥漫性神经递质改变^101-102。合并肝肾功能障碍时，毒素可更快进入脑内。此外，凝血功能异常及脑血流自身调节机制的破坏共同导致缺血和出血¹⁰³。在一项针对23名感染性休克患者的研究发现，尸检发现脑缺血和出血分别为23例和6例¹⁰⁴。

最后，严重全身性感染的早期促炎症状态往往发展为晚期持续性免疫功能障碍。罹患急性全身性感染的ICU患者尸检结果显示，脾脏中CD4⁺和CD8⁺细胞数明显减少，且剩余的脾脏细胞受到刺激后产生细胞因子的能力也明显下降¹⁰⁵。CD4⁺细胞缺失主要是细胞凋亡的结果¹⁰⁶，可严重妨碍患者对感染产生适当的免疫反应¹⁰⁷。事实上，多种病毒（包括巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和人类疱疹病毒6）在急性病的病程中复燃，其中巨细胞病毒血症对于真菌感染及90天病死率具有预测价值¹⁰⁸。与此相似，诊断全身性感染后4天出现淋巴细胞缺乏与继发细菌感染相关，且能够预测28天及1年的病死率¹⁰⁹。因此，在长期迁延的全身性感染持续过程中，逐渐呈现出毒力较小的微生物引发感染的趋势，这一发现并不意外¹¹⁰。

感染相关器官功能障碍经常通过自身强化机制，使得危重病病情恶化，目前已经阐明的机制包括：

ARDS通常需要机械通气，而机械通气本身可进一步加重肺损伤，增强全身炎症反应¹¹¹

为使患者适应正压通气需进行镇静，而镇静药物可加重感染相关脑病及谵妄¹¹²，导致患者活动减少，分解代谢恶化，以及严重的神经肌肉衰弱

肠道屏障功能障碍可导致肠道致病微生物持续移位以及营养状态恶化

患者常常应用广谱抗生素，且存在医院获得性感染的多种侵入途径（气管插管、血管内导管及尿管），免疫功能障碍可使这些患者对耐药菌和机会致病菌的易感性增加。

这些自身强化过程的综合效应（图3）可以解释严重全身性感染的大部分并发症（包括进展为所谓"慢性危重症"¹¹³）。目前越来越强调基于循证医学证据的精细化支持治疗，从而改善全身性感染患者的预后。

细胞及分子水平

严重感染诱发的分子级联效应非常复杂，且随时间变化，并至少部分依赖入侵病原微生物的特殊毒力因子¹¹⁴。本综述的内容不涉及致病微生物、炎症反应及细胞因子信号传导的详细介绍，感兴趣读者可自行参考相关综述。

在此我们对一些关键通路进行了总结。一项研究合成了重组肿瘤坏死因子α（TNF-α，一种曾被称为恶液质素的多肽），并注入大鼠体内。3小时内大鼠出现呼吸频数、乳酸酸中毒及致死性休克，病理检查发现肺、肠道、肾脏、胰腺、肾上腺等多部位缺血和出血¹¹⁵。这些表现与输注大剂量内毒素后的反应非常相似¹¹⁶，表明巨噬细胞来源的单一炎性细胞因子即可导致感染性休克的临床表现。同一研究组还报告，在麻醉后的狒狒接受静脉输注大肠杆菌前2小时注射抗TNF-α抗体片段，可预防休克及器官功能衰竭¹¹⁷。更为重要的是，如果在输注细菌前不足2小时使用抗体，则没有任何治疗作用，这可能与TNF-α信号传导迅速达峰后降低有关。这一发现表明，严重感染时细胞因子呈快速变化，也可以部分解释抗TNF-α药物治疗ICU全身性感染患者中遭遇的失败¹¹⁸。

炎症信号

固有免疫系统主要包括巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞，其主要作用包括识别病原相关分子模式（PAMPs；包括细菌、真菌和病毒的成分，如内毒素和β-葡聚糖）和损伤相关分子模式[DAMPs；指宿主细胞损伤后释放的内源性分子，包括ATP、线粒体DNA和高迁移率族蛋白-1（HMGB1）]。DAMPs和PAMPs通过细胞表面（toll样受体及C型凝集素受体）或胞浆中（NOD样受体，RIG-Ⅰ-样受体）的模式识别受体激活固有免疫及部分上皮细胞，从而启动Ⅰ型干扰素及促炎性细胞因子如TNF-α、白介素(IL)-1和IL-6的转录^119-120。部分模式识别受体（多为NOD样受体）还能够组装形成被称为炎性体的分子复合体，对于强效细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌起重要作用，并可通过半胱天冬酶(caspase)介导的质膜快速破裂引起细胞凋亡，即高炎症性程序性细胞死亡¹²¹。促炎性细胞因子依次发挥下列作用：

增加固有免疫细胞的数量、寿命与激活状态

增加内皮细胞的黏附分子和趋化因子的表达

诱发大量肝脏急性期蛋白（如补体和纤维蛋白原）的合成

促使中性粒细胞释放胞外诱捕网(NETs)，即一种网状促凝物聚集体，包括DNA、抗微生物蛋白及酶，共同形成血小板活化的支架¹²²

促使活化血小板、内皮细胞及白细胞释放微粒；微粒是从质膜生成的小泡，内含炎症因子、促氧化剂、促凝脂类，以及组织因子、血管生成素-2，vWF因子多聚体等多种蛋白¹²³

上调单核细胞的组织因子表达。释放到血液中的组织因子与前述释放的NETs以及微粒共同构成了"免疫血栓"¹²⁴，可将病原体捕获在血栓中，进而激活白细胞。    

早期损伤路径

炎性细胞因子反应是一组高度进化的保守体系，可实现对轻度及局部感染的快速控制。然而，如果反应超过一定限度，将导致系统性损伤：

活性氧自由基(ROS)如羟基自由基及一氧化氮等可损伤细胞蛋白、脂质及DNA成分，并可影响线粒体功能

补体激活（尤其是C5a）可进一步促进ROS的生成，增加粒细胞酶释放，提高内皮细胞通透性及组织因子表达，并可导致肾上腺髓质细胞死亡¹²⁵

广泛的免疫血栓形成可导致DIC，继而影响微循环功能，导致器官损伤，并进一步激活炎症反应路径。

因此，在分子水平（图4）和组织水平，全身性感染表现呈自身强化的病理生理过程。

图4 全身性感染涉及的自身强化的病理生理过程。内皮细胞损伤导致单核细胞和粒细胞激活、内皮细胞屏障破坏、免疫血栓形成及弥漫性血管内凝血

代谢功能障碍

即使在最严重的致死性休克及多器官衰竭患者，尸检结果显示，在淋巴组织之外，很少出现细胞死亡⁹¹。高水平的ROS可损伤线粒体蛋白和DNA，因此，全身性感染患者多伴有线粒体损伤及功能障碍^91,126。抗生素对线粒体的毒性作用可能进一步加重已有的损伤，导致ATP水平下降，细胞为避免ATP下降至致死水平而进入类似冬眠的状态¹²⁷。全身性感染时，细胞水平的能量消耗普遍降低，这与组织氧分压的下降相一致，此时很多存活的细胞会降低功能活动，从而可能加重器官功能障碍。这将导致或加重急性肾损伤、心肌细胞抑制、肝功能障碍、脑病、急性肺损伤，并伴有上皮细胞和内皮细胞对蛋白的通透性增加，以及胃肠道屏障功能和转运功能降低⁸²。

分解代谢是严重全身性感染另一个逐渐得到认识的特征。英国一项纳入63名危重病患者的前瞻性研究指出，患者均有肌肉容量的快速明显减少，多器官功能衰竭患者尤为明显¹²⁸。疼痛、糖皮质激素、制动及炎性细胞因子均可导致肌肉组织快速破坏，释放氨基酸用于糖异生，从而为固有免疫细胞的葡萄糖依赖性增殖提供能量¹²⁹。值得注意的是，全身性感染和危重病患者特征性的胰岛素敏感性下降以及高血糖与损害严重程度相关，这样能够保证组织间质的葡萄糖水平（较血糖低30%）足以维持大量免疫反应¹²⁹。

消除通路

即使在严重全身性感染发病的最初数小时内，代偿性抗炎细胞因子通路即已激活。多种白细胞均能产生IL-10，后者可抑制IL-6和γ-干扰素的生成，刺激TNF可溶性受体和IL-1受体拮抗剂的产生，有助于中和TNF-α和IL-1信号¹²⁰。在亚细胞水平，机体可以通过自噬作用，将病原微生物和受损细胞器及蛋白质包入载体中，并运送至溶酶体进行降解，以此清除DAMPs及PAMPs，从而减少炎性体的激活¹³⁰。

人们越来越认识到，严重感染后炎症反应的消除并非简单的炎性反应通路逐渐消散的被动过程，而是涉及多种细胞进程及新近发现的分子信号的相互协调的复杂过程。一旦病原微生物被宿主清除，受损细胞及浸润的白细胞也必须从组织中清除。如果信号传导情况适宜，这些细胞将发生凋亡并被吞噬（主要通过巨噬细胞），这一过程称为胞葬作用，可激活抗炎细胞因子（如IL-10及转化生长因子β）的释放¹³¹。近期所发现的具有生物活性的脂质家族包括脂氧素、消散素、保护素和前消散分子（在胞葬作用过程中也能释放），这些分子能够减少ROS，降低内皮细胞通透性，抑制白细胞募集，从而进一步强化巨噬细胞的胞葬作用¹³²。调节性T细胞(Tregs)及髓系抑制细胞在细胞毒细胞的清除及抗炎细胞因子的释放方面发挥重要作用¹³¹。