前言

8%～10％的成人患有慢性咳嗽^1,2。呼吸内科医师、变态反应科医师、全科医师以及耳鼻喉科医师经常见到难治性慢性咳嗽患者。管理这些患者很困难，并且这些患者对治疗的反应有限。因此，难治性慢性咳嗽需要更好的治疗方法。本综述概括介绍了一些重要新进展，包括：认为神经性紊乱是难治性慢性咳嗽的发病机制的新观点，一些最近发表的随机治疗试验的结果，以及一份基于循证医学的不明原因慢性咳嗽临床实践指南。本综述还总结了目前慢性咳嗽的管理方法和临床医师处理该情况可以基于的指南的证据。

流行病学

社区成年人口中有2.3%～18％的人患有咳嗽^1,2。在呼吸科门诊患者中，慢性咳嗽患者占10%～38%^1,2。一项荟萃分析显示，在一般人群中，慢性咳嗽（持续超过3个月的咳嗽）的患病率为9.6%²。欧洲人（12.7%）、大洋洲人（18.1%）和美洲人（11.0%）比亚洲人（4.4%）和非洲人（2.3%）更易患咳嗽。此项荟萃分析的不足之处在于其纳入的研究对慢性咳嗽的定义不完全相同²。

其他研究报道的社区咳嗽患病率在欧洲为5.5%～13.1% ^3,4，在澳大利亚为7.3%～13.6%³，在美国为2%～11%^3,5，在英国为1.6%～14.1 %^3,6,7。在美国和英国，咳嗽患者占咳嗽专科门诊患者的10%～38%^4,8，同时咳嗽也是基层医疗中最常见的主诉，约占澳大利亚和美国基层医疗患者的6%^9,10。

吸烟者比不吸烟者更容易咳嗽^11,12，并且咳嗽的患病率随着大气中二氧化氮、悬浮颗粒物总量及直径10 μm以下的颗粒物年平均浓度的增加而增加^11,13。一项调查了11个国家10 032位咳嗽专科门诊患者的研究显示，咳嗽在50~ 70岁的患者中最常见，女性患者（66%）比男性患者更常见¹⁴。另一项调查研究显示，咳嗽患者的中位年龄为65岁，73%的咳嗽患者为女性¹⁵。咳嗽持续的中位时间为6.5年。在前往基层医疗机构就诊的患者中，85％被给予了处方药物治疗，61％被转诊至专科医师。尽管接受了治疗，仍有60％的患者症状持续存在。

咳嗽严重影响患者的生活质量^6,16。慢性咳嗽患者的生活质量减低，日常生活活动受到干扰¹⁷。即使接受了针对已知病因的系统检查和治疗，咳嗽的这些影响仍存在。咳嗽可以导致出现抑郁^18,19，并且咳嗽症状可以持续数月到数年。

来源和入选标准

我们检索了PubMed上1960年至2015年7月的文献，使用的关键词为：慢性咳嗽、慢性难治性咳嗽、慢性特发性咳嗽、不明原因慢性咳嗽和咳嗽高敏综合征。通过阅读标题和摘要确定可能相关的慢性咳嗽治疗对照试验，再进一步阅读全文。入选文献包括随机对照试验、对照临床试验或系统性综述。排除标准为病例报告研究以及发表在无同行评议杂志上的文章。我们纳入了美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians, ACCP）发布的不明原因慢性咳嗽指南²⁰。

慢性难治性咳嗽（CRC）的定义和术语

咳嗽是有自主控制成分的反射活动。它部分由躯体感觉系统形成，涉及内脏感觉功能、反射性运动反应以及相应的行为应答。咳嗽同时也是许多常见呼吸系统疾病的症状，它可以是急性的（持续小于3周）、亚急性的（持续3~ 8周），或慢性的（持续超过8周）¹。

咳嗽专科门诊中，有0~ 46％的患者咳嗽持续存在，不管他们是否接受过根据目前公认指南所作出的评估和治疗²¹。这种情况就被称作CRC、慢性特发性咳嗽或不明原因慢性咳嗽^20,21。当慢性咳嗽患者找不到明确病因（不明原因或特发性慢性咳嗽），或者即使接受了咳嗽相关的干预和治疗而咳嗽持续存在（难治性慢性咳嗽）时即可诊断。由于不明原因慢性咳嗽患者通常会接受特异性治疗，例如吸入性糖皮质激素或使用质子泵抑制剂，所以它们也可以被归类至难治性慢性咳嗽。

咳嗽高敏综合征

最近的研究凸显了慢性咳嗽和神经性紊乱的相似之处，强调了咳嗽反射高敏和喉反应高敏（喉部有最集中的咳嗽感受器）在慢性咳嗽中的作用。最近提出的咳嗽高敏综合征的概念将所有的慢性咳嗽患者归至同一大类，再分设不同的亚型²²。

咳嗽高敏综合征与喉部和上气道的高敏性有关。它被认为是气道感觉神经对无害刺激的高敏反应所引起的紊乱²³，是黏膜的咳嗽受体例如瞬时感受器电位（transient receptor potential，TRP)V1和TRPA1上调的结果。既往作为慢性咳嗽的病因进行评估和治疗的疾病²¹——例如哮喘、鼻窦炎和胃食管反流病（GORD）——被认为是咳嗽高敏综合征之下的不同表型²⁴。CRC也被认为是咳嗽高敏综合征之下的一种表型；尽管病因不明，它被假定为胃食管反流²²。

咳嗽高敏综合征的概念有其优点。它可以解释为什么只有一部分咳嗽患者合并哮喘、鼻窦炎和胃食管反流等相关基础疾病而其他患者没有。它解释了为什么咳嗽在经过针对相关基础疾病的治疗后依然经常存在，以及为什么咳嗽在没有相关基础疾病时也可能出现。同时，它还观察到CRC通常在上呼吸道感染后出现这一现象。

咳嗽高敏综合征的局限性是许多支持这一定义的证据是专家的观点，而客观确诊咳嗽高敏性的方法（例如咳嗽反射测试）既没有达成共识也没有被推荐。此外，咳嗽高敏综合征这一概念也不能明确解释慢性咳嗽患者常伴随存在的其他起始症状，例如喉部症状和乏力等。

欧洲呼吸协会特别小组通过调查14个不同国家的44名舆论导向人来检验咳嗽高敏综合征的临床相关性¹⁴。大部分应答者（89%）同意这是一个有用的概念，类似于其他肺或肺外的疾病（82%），并且能与气道高敏反应相区别（82%）。但应答者对其所涉及的相关机制很少能达成一致。例如，尽管70％的应答者认同神经元的上调机制是慢性咳嗽的主要特征，但只有41％的应答者认同咳嗽时气道炎症直接激活感觉神经，同时只有45％的应答者认同咳嗽反射高敏性可以解释大部分症状。

尽管咳嗽高敏综合征以传入神经的高敏性为特征性表现，但因为现在并没有达成一致的量化检测手段，所以目前只能靠临床病史诊断²⁴。鉴于一般人群中咳嗽反射敏感性多种多样，吸入辣椒素或柠檬酸的咳嗽激发试验并不被认为是有用的检测手段。因此，还需要进一步研究确定咳嗽敏感综合征的病理生理学机制²⁵。

喉高敏性

喉高敏性是另一个新引进的帮助理解CRC的概念^26,27,28,29。它是指喉部对无害刺激的敏感性增加所导致的喉部感觉异常症状：咳嗽、呼吸困难、发声困难或喉部痉挛。尽管咳嗽高敏综合征包含了CRC的一些特征表现，但有许多CRC患者的症状是局限在喉部的。因此，喉高反应综合征是一个可以定义感觉异常的有用概念³⁰。这种感觉（喉异常感觉）至关重要，甚至比咳嗽本身更让患者感到烦恼。喉高敏性问卷可以用来测定喉高敏性³¹。喉高敏性问卷是一份经过验证的、可复制的、敏感的调查问卷，它包括分属疼痛／发热、刺激和梗阻3个分量表的14条项目。功能正常的截点值是17.1，最小重要差异值（指有临床意义的最小生活质量评分改变值）为1.3。

咳嗽高敏综合征与喉高敏综合征的其他症状可有重叠。咳嗽高敏综合征可以在下气道激发，若在喉部激发则与喉高敏综合征部分重叠²³。喉高敏综合征的其他表现包括：声带矛盾运动（paradoxical vocal fold movement，PVFM）、咽异感症和肌紧张性发声障碍^32,33,34,35。一些相关疾病可以成为咳嗽高敏综合征和喉高敏综合征患者的诱因：GORD、鼻窦炎、使用血管紧张素转换酶1抑制剂类药物、哮喘和非哮喘嗜酸细胞性疾病（图1）。一些喉高敏综合征的患者在量化感官测试、肺功能、发声功能和吞咽中所表现出来的这些异常的相似性也支持这一点³⁴。因此对咳嗽高敏综合征这一概念的进一步研究应该包括其与喉高敏综合征之间联系的进一步理解、它的机制以及其诊治工具的使用。

图1   咳嗽高敏综合征、喉高敏综合征和相关疾病之间的可能联系；ACE=血管紧张素转化酶

CRC的发病机制

咳嗽反射高敏性

咳嗽反射高敏性是CRC的主要特征，它同时涉及咳嗽反射的外周敏化和中枢敏化^23,36。刺激激活感觉神经元，通过迷走神经传导至脑干中的孤束核。这些纤维集成到负责产生基本咳嗽运动模式的脑干回路中，从而保证刺激通过膈、肋、喉和腹的运动神经元通路协调输出至参与咳嗽运动的肌肉。咳嗽通常出现于上呼吸道感染之后，可以导致气道黏膜的损伤，并随后导致感觉神经的炎性神经性改变²³。此外，常见的呼吸道病毒，例如人鼻病毒，能够上调神经的TRP受体³⁷。反复咳嗽能激活化学介质的释放，这些化学介质能通过炎症机制增强咳嗽²³。

外周敏化

慢性咳嗽的外周敏化出现在由迷走神经支配的感觉区域，例如喉、食管、咽、鼻腔和支气管。炎性介质，例如组胺和前列腺素，使咳嗽传入神经纤维末梢敏化（C神经纤维），增加传入神经的兴奋性³⁸，从而降低咳嗽阈值。在CRC中，这与非肾上腺素能非胆碱能神经末梢的TRPV1受体表达增多有关³⁹。这种高敏性使得即使暴露于低水平的咳嗽刺激例如吸烟也会咳嗽（称作咳嗽过敏hypertussia)。咳嗽反射高敏性可以通过分级吸入TRPV1受体激动剂辣椒素来测量。在CRC患者中，对辣椒素可见显著的咳嗽反射高敏性（图2）；这就解释了CRC患者中普遍的咳嗽过敏。

图2   慢性难治性咳嗽（CRC）患者、CRC合并声带矛盾运动（PVFM）患者和健康对照（HC）的咳嗽反射高敏性。中位数（四分位间距）。^*与健康对照组相比，P<0.000 5. C5=吸入30秒后引发5次或5次以上咳嗽所需的辣椒素剂量²⁶

虽然我们认识了TRPV1在咳嗽中的作用，但一项关于TRPV1拮抗剂SB-705498的试验显示出意义不明确的结果。SB-705498显著提高了对辣椒素的咳嗽反射敏感性，但试验组在咳嗽结果上，例如客观咳嗽频率、咳嗽程度、咳嗽冲动以及咳嗽特异生活质量，与安慰剂组相比并没有增加⁴⁰。这一结果表明通过外周机制能够降低咳嗽反射的敏感性，但要治疗调节咳嗽症状可能还需要中枢机制的参与。

中枢敏化

中枢敏化的特点是中枢感觉通路的兴奋性增加^41,42。CRC与其他存在中枢敏化的疾病例如神经性疼痛有相似之处^43,44。感觉异常（没有刺激时的异常感觉）、痛觉过敏（由低水平的致痛刺激引发的疼痛）和异常性疼痛（由非致痛刺激引发的疼痛）都属于神经性疼痛⁴⁴。CRC也可以见到相似的临床症状：异常的喉感觉或"喉部发痒"表示有喉部的感觉异常，对已知致咳因素增加的咳嗽敏感反应表示有咳嗽过敏，非致咳因素如说话或冷空气也可引发咳嗽（异常性咳嗽）⁴³。这些症状可以由临床病史获知，由量化感觉测试证实，例如高渗盐水激发试验、咳嗽反射敏感性测试或吞咽纤维内镜检查联合感觉测试^34,45。表1比较了CRC和慢性疼痛的特点。

多项证据支持慢性咳嗽有中枢神经机制参与（框图1）。CRC症状之一的异常性咳嗽是中枢敏化的主要表现，它能被量化感觉测试证实，与健康对照患者相比，CRC患者的测试结果异常³⁴。例如，在语音应激测试中，CRC患者能被声音刺激引发咳嗽^28,31。另外，这些患者所引发的症状并不仅限于咳嗽，还包括其他方面例如呼吸困难、发声困难和痒感等喉部感觉。功能性磁共振成像（MRI）显示咳嗽时大脑皮层被激活⁴⁷，而在慢性咳嗽患者中这种激活增加¹⁴。在安慰剂成功抑制咳嗽冲动中确认有大脑皮层活动的参与⁴⁸。最后，CRC对中枢作用神经调节剂如加巴喷丁⁴⁹、普瑞巴林^50,51、吗啡⁵²和阿米替林⁵³的治疗反应为咳嗽时中枢敏化提供了进一步证据^23,49。

对于慢性咳嗽应该重视刺激集中可能产生的协同效应⁵⁵。多种来源的刺激叠加可致CRC，应该同时对这些刺激源进行治疗（图3）⁵⁶。

图3   咳嗽反射主要组分图，表明了外周和中枢敏化的联系、运动反应例如咳嗽和声带矛盾运动的作用和激发咳嗽时趋同刺激的位置⁵⁶。还表明了言语病理学治疗（SP）和神经调节剂（NM）的可能作用位点

声带矛盾运动

CRC与PVFM相关²⁶，PVFM是指受到刺激后，吸气时声带内收的一种喉异常运动模式，常见症状有吸气性呼吸困难、喘鸣和喉紧张。这一临床表现上的重叠提示这些症状可能是某一个基础疾病的特征²⁸。慢性咳嗽患者和合并PVFM的患者在症状谱、诱发因素、语音评估结果和合并疾病上没有明显差异。尽管PVFM患者的第一诊断不是咳嗽，但咳嗽症状很常见，并且与CRC患者相似（图4）^24,28。当两者同时出现时会导致诊断不明，因为患者可以表现为重度咳嗽和重度呼吸困难，却没有能解释这种呼吸困难的肺或下呼吸道疾病的证据。迅速识别和诊断PVFM能够使患者得到有效的治疗^57,58。

图4   根据症状频率和严重程度量表对慢性咳嗽（CC）患者、CC及声带矛盾运动（PVFM）患者和健康对照者（HC）的呼吸、咳嗽、语音和上气道症状评分。各方面患者组均高于对照组（P<0.05）³⁴

CRC的临床表现

CRC的临床表现包括全天间断发作的干咳。咳嗽通常起源于喉部区域。诱发因素包括那些通常不引起咳嗽的非致咳性刺激，例如空调和发声（异常性咳嗽），以及极低剂量的致咳刺激（咳嗽过敏）。喉部不适和感觉异常也是诱因⁴³。这种咳嗽能够持续数月至数年³⁶。女性患病率更高可能与女性的辣椒素咳嗽反射敏感性较男性更高有关^14,59，同时功能性MRI扫描显示女性的初级躯体感觉皮质区对咳嗽的反应更大¹⁴。部分患者的咳嗽发作与更年期有关，有可能是因为雌激素水平的减低能增强咳嗽反射敏感性的缘故。亚临床的气道炎症在更年期时也可能被放大⁵⁹。

42％的患者表示他们的咳嗽和病毒感染同时出现，36%～43％的上气道病毒感染患者在感染后3个月内仍然持续咳嗽^36,60。病毒感染诱使咳嗽受体表达，这些受体能被噻托溴铵抑制^37,49，这也就解释了临床上观察到的慢性咳嗽患者能从抗胆碱能药物中获益的现象⁶¹。

患者通常的主诉除了咳嗽还有喉部症状（图3）。40％的CRC患者在临床上有明显的发声困难，讲话是咳嗽发作的一个常见诱因^43,27。与健康对照相比，患者的喉高敏性和咳嗽反射高敏性增强（图2）。慢性咳嗽患者的声门闭合反射，即刺激喉部时声门反射性闭合，也有所增强⁶²。

慢性难治性咳嗽的诊断

初次评估

当对已知的咳嗽病因进行检查和治疗后仍不能缓解咳嗽症状时可以诊断为CRC⁶³。诊断过程需要对能提示导致咳嗽的严重基础疾病的警示症状进行初始评估和检查（框图2）。若出现关键症状比如咯血、重度吸烟史或临床呼吸系统检查或胸部影像学上的异常，应该立即排查肿瘤、慢性感染或严重的基础疾病。若没有发现警示症状，则评估的重点可以放在能够治疗的或通常对治疗反应比较好的慢性咳嗽相关诊断上（框图3)。这些诊断评估包括哮喘（病史、肺功能、气道高敏反应、呼出气一氧化氮）、嗜酸性支气管炎（诱导痰嗜酸细胞、呼出气一氧化氮）、鼻炎（病史、鼻腔镜）、血管紧张素转换酶抑制剂治疗（病史）、GORD（病史、内镜）和阻塞性睡眠呼吸暂停（病史、夜间血氧测定、多导睡眠监测）。在这一阶段，临床医师还应该考虑到不要忽视严重基础疾病的存在（框图3)。在临床实践中，区别是真的难治性或不明原因的咳嗽，还是能够明确病因和治疗的咳嗽十分重要⁶⁴。病史和体格检查能够指导检查从而确诊框图3中所列疾病。

因为CRC的定义是在广泛检查和治疗后仍然存在的咳嗽，所以它是一个排他性诊断。根据指南对慢性咳嗽进行评估是这些慢性咳嗽患者检查中的必要部分^64,66。一旦完成了这些检查并回顾分析了这些检查结果，若咳嗽仍持续存在，则可以诊断为CRC。

二次评估

一些第二阶段的评估可以进一步揭示这一疾病的特征，这些评估包括鼻腔镜和24小时pH监测。使用可弯曲鼻腔镜检查喉部可以确定一些喉部病变或能导致咳嗽症状和喉部不适的异常运动模式的存在⁵⁹。如果存在，则可能需要选择管理方式。带有气味的鼻腔镜或运动激发能够用于诱发PVFM症状，从而帮助确定诊断^30,67。鼻腔镜能够确定喉咽反流征象，尤其是当环杓部出现水肿或红斑时。

许多CRC患者存在喉功能失调^27,34,68，例如许多患者存在嗓音症状和听觉感知、声学和电声门图检查异常。此外，许多患者报告说讲话能诱发咳嗽发作⁴³。因此，这些有喉部症状的患者需要进行喉部结构和功能的系统检查。这些患者也可能出现共存的肌紧张性发声困难，需要进行额外的嗓音治疗。最后，鼻腔镜可以确诊PVFM和运动麻痹^67,69。鼻腔镜的使用视具体情况而定，可由耳鼻喉专家在评估CRC时进行操作，或者作为言语病理学评估的一部分。

食管pH和压力监测的作用仍有争议。便携式pH监测是将连接酸度计电极的导管经鼻置入食管下括约肌上5 cm处，它能帮助GORD的诊断，并确定咳嗽和反流事件之间的联系⁷⁰。食管阻抗测压法通常仅用于研究，它的好处是能检测出可能与咳嗽发作相关的一过性无酸或弱酸事件⁷¹，但是它很昂贵，而且不能检测出对抗反流治疗的反应⁷²。阻抗监测客观评价咳嗽和反流事件联系的几率较低⁷³。

CRC的治疗

ACCP最新的指南根据随机对照试验结果将CRC的治疗分为4类：非药物性治疗、吸入激素、神经调节剂治疗和其他治疗。在过去的10年中，CRC治疗的两个主要进展是言语病理学管理的非药物治疗方式和中枢神经调节剂的使用^29,49,51,57。目前还没有证据支持在药物治疗之前使用非药物治疗方式，推荐在使用非药物治疗之前先由呼吸专科医师或全科医师或耳鼻喉科医师进行全面的医疗检查。

非药物治疗

一篇系统性综述发现了支持基于言语病理学的咳嗽抑制策略和物理疗法的证据⁷⁴。这篇综述纳入了1篇单盲随机对照试验²⁹、3篇前瞻性无对照研究^75,76,77和1篇回顾性综述⁷⁸。因为无法进行荟萃分析，所以该综述对纳入的文章分别进行了讨论。

随机对照试验纳入了87名慢性难治性咳嗽患者²⁹，纳入的患者要么接受了4个周期的针对CRC的言语病理学干预，要么接受了相应的健康生活方式教育课程（框图4）。治疗组的咳嗽评分显著下降，均值为3.9(95％可信区间3.0~ 4.9；P<0.001）,对照组平均下降0.3(0.3~ 2.2；P<0.001），治疗组较对照组评分下降更明显（评分平均差2.8; 1.3~ 4.0；P<0.001）。治疗显著改善了总症状评分（治疗组前后平均差12.7；9.0~16.1；P<0.001比对照组平均差2.9；-0.7~ 6.5；P=0.170）和日常受限评分（治疗组平均差0.7; 0.4~ 1.0；P<0.001比对照组平均差0.3；0.0~ 0.6；P=0.038）。此外，尽管有夸大治疗效果的风险，治疗组88％的受试者的临床结局评判阳性，对照组为14%。

首篇前瞻性研究纳入了24名CRC患者，其中有14名合并PVFM⁷⁶。受试者像之前描述的一样接受了4个周期的言语病理学管理^29,46。使用莱斯特咳嗽调查问卷（Leicester cough questionnaire，LCQ）评估患者的生活质量，CRC+PVFM组评分从10.5提高至16.2（P=0.001），单纯CRC组评分从10.4提高至17.5（P=0.001）。CRC+PVFM组咳嗽反射敏感性［吸入30秒后引发5次以上咳嗽所需的辣椒素剂量（C5）]从5.88 μmol/L提升至15.7 μmol/L（P=0.008），单纯CRC组从2.94 μmol/L提升至7.84 μmol/L。10位受试者中有8位PVFM得到缓解。

第二篇前瞻性研究纳入了17名CRC患者，使用咳嗽反射敏感性测试检验了言语病理学干预的疗效⁷⁷。经过4周干预后，LCQ评分从13.5提高至16.9（P=0.002）——是最小重要差异值1.3的两倍⁷⁹。Log CRS C5从0.88提升至1.65（P<0.000 1）。便携式咳嗽监测显示咳嗽频率从72.5降至25.0次/小时（P= 0.009）。咳嗽冲动量表显示咳嗽冲动从5分显著降至1分（P=0.01）⁸⁰。3例无对照的纵向病例分析证实言语病理学治疗改善了CRC患者的喉高敏性、咳嗽反射高敏性和喉异常运动应答（图3）^76,77,78。

第三篇前瞻性研究评估了物理疗法干预对23名CRC患者的疗效。这些干预包括教育和生活方式建议、咳嗽抑制练习、呼吸再培训和发音保健。干预后LCQ评分从12.4升高至15.1（P<0.001）。使用7分Likert量表显示咳嗽频率从5.4分降至4.3分（P=0.001），睡眠干扰从4.5分降至3.6分（P=0.02）。

一篇系统性综述回顾研究了16名CRC患者，他们接受了言语病理学家的一系列呼吸再培训，包括节律性呼吸、带有声音阻抗的呼吸、脉冲式呼气和平静时腹式呼吸⁷⁸。15名患者表示咳嗽症状有所改善。反流症状指数评分平均提高3.74分，并且所有患者均有提高（P<0.01）。15名患者PVFM有所改善或缓解，14名患者喉感受阈值提高或恢复正常（P=0.02）。

病理生理学评估

CRC言语病理学管理的第一步是评估疾病的病理生理学特点，包括咳嗽特点、咳嗽冲动、PVFM和语音症状。这一评估需要言语病理学家花45~ 60分钟完成。评估获得的信息为管理提供基线水平，为行为管理方案的构成和核心提供参考。

咳嗽冲动

咳嗽冲动是咳嗽中的重要概念。慢性咳嗽患者描述的持续的特征性的感觉体验，提示与咳嗽冲动和过度咳嗽相关的常见躯体感觉紊乱⁸¹。对咳嗽诱因和咳嗽冲动的评估能够为患者的咳嗽控制提供有价值的信息。在临床上可以将患者暴露于于可能的咳嗽诱因中进呼试验评估⁸²，分别观察基线水平和暴露于各种嗅觉、运动、声音、呼吸和吞咽诱因后的咳嗽冲动程度和咳嗽次数并分级。这些诱因包括深吸气、大声朗读、运动、语音评估作业、香水、肥皂粉、进食和饮水。可以教导患者学会减轻咳嗽冲动的方法，并在发现咳嗽冲动还没有发展成咳嗽之前使用抑制咳嗽的方法。

语音评估

鉴于CRC患者常出现发声困难和喉部症状^27,68，语音评估也是CRC言语病理学管理的一部分。语音评估作业本身，尤其是将声音延伸至音高、响度和持续时间的极限，能够诱发咳嗽⁴³。在评估中可以测量诱发咳嗽的边界值。正规的语音评估作业还可以为呼吸和发音的协调性提供信息，而这在非正式交谈中可能并不明显。因此我们建议CRC患者的言语病理学评估应该包括最小语音筛查，对严重病例或从事与发声有关职业的患者还应进行更复杂的声学的、电声门图的和空气动力学的评估⁸³。

喉部评估

CRC尚未有报道存在颅神经动力缺乏。患者通常有喉部不适^31,43，口腔肌肉检查总是显示口腔干燥。这可能是药物的副反应或者脱水所致。CRC患者多存在水合不足，言语病理学治疗方案多针对水合作用^43,83。喉外肌紧张多见于甲状舌骨周围和颏舌骨肌区域。有报道类似的肌肉紧张模式可见于功能亢进型发声障碍^84,85,86。

这种肌紧张可能是咳嗽的结果，或者是患者无意识的将喉部保持在紧张状态以试图避免诱发咳嗽。轻微吞咽障碍也可能出现³⁴。一项针对33名CRC患者和28名咳嗽合并PVFM患者的客观吞咽功能评估显示，所有患者的定时吞咽测试结果均较健康对照显著降低^34,87。患者可能过度保护他们的气道来降低喉部不适感和咽部感觉。

言语病理学治疗

之前已经详细描述了咳嗽的言语病理学治疗并用图3和框图4进行了总结^29,46。治疗包括4个部分：教育、咳嗽抑制方法、发声保健训练和心理教育咨询。通常由对治疗吞咽困难和发生障碍有特殊兴趣的言语病理学家进行治疗，并且有培训资源可以应用以保证治疗方案的一致性⁴⁶。

言语病理学干预的目的是通过教会患者识别引起咳嗽的感觉来增强患者对咳嗽的自主控制，用其他应答方式，例如一次呼吸或者吞咽运动来代替咳嗽，并且改变能刺激喉部的行为方式。这些干预可能既作用于咳嗽通路的外周部分，也作用于通路的中枢部分。

药物治疗

神经调节剂

中枢作用神经调节剂，包括加巴喷丁、普瑞巴林、吗啡、阿米替林和巴氯芬，与CRC发病机制中增高的神经易感性相关²⁰。所有这些药物均提高了CRC患者的咳嗽特异性生活质量（表2，图3）。然而，尽管这些药物有良好的前景，但是其可能导致的严重副反应限制了这些药物的最大耐受剂量²⁰。

一篇关于神经调节剂治疗CRC的系统性综述纳入了8项研究⁶³（其中的2项随机对照试验将在下文讨论^49,53）和6项观察性研究^{88,89,90,91,92,93}。

吗啡

一项研究硫酸吗啡缓释片（5 mg）对比安慰剂的双盲安慰剂对照交叉试验纳入了27名CRC患者。LCQ评分的平均基线得分为12.3（标准差2.5），安慰剂组为13.3（2.7），吗啡组为15.5（2.7）（和基线比P<0.01，和安慰剂组比P<0.02）。柠檬酸激发试验的几何平均数没有明显差异：基线为91 (74）mmol/L，安慰剂组为127（160）mmol/L，吗啡组为220(334）mmol/L。吗啡的耐受性良好，没有患者因为不良反应而退出。最常见的副作用为便秘（40%）和嗜睡（25%）⁵²。

加巴喷丁

加巴喷丁通过与电压依赖型钙离子通道的α2δ亚基结合，从而调节神经递质的释放。它最初是作为抗癫痫用药，但是在神经性疼痛综合征中疗效更好。在神经性疼痛模型中，加巴喷丁能够预防机械性和热性异常疼痛和痛觉过敏。加巴喷丁治疗神经性疼痛和神经源性咳嗽的详细机制尚未明确。

一篇关于加巴喷丁的随机对照试验研究将62名不吸烟的CRC患者随机分为2组，一组接受1 800 mg/天最大耐受剂量加巴喷丁治疗，一组接受同样剂量的安慰剂治疗超过10周⁴⁹。治疗前、中、后分别对咳嗽进行客观和主观的评价。加巴喷丁显著提升咳嗽特异性生活质量（治疗组2.5比对照组1.1；差值1.8，差值的95％可信区间0.56～3.04；P=0.004），降低咳嗽严重程度（治疗组-11.1比对照组8；-12.23，-23.22～-2.88；P=0.029），和咳嗽频率（治疗组-22.5比对照组4.3；-27.31，-51.75～-2.88；P=0.028）。药物在4周内开始起作用，使用最大剂量能维持疗效至第8周。然而LCQ的改善在撤药后不能维持，LCQ评分将降回至基线。31％服用加巴喷丁的受试者会出现不良反应，包括意识混乱、眩晕、口干、乏力、恶心、视觉模糊、头痛和健忘。10％的安慰剂组受试者出现不良反应⁴⁹。加巴喷丁的副作用常常限制了其使用，尤其是高剂量应用时，但是这些副反应会随着时间减轻。

阿米替林

一项纳入了28例CRC患者的随机对照试验对阿米替林进行了研究⁵³。患者随机分组，分别接受10天的阿米替林或可待因或愈创甘油醚治疗，相较于可待因或愈创甘油醚，超过50％的患者对阿米替林治疗有反应（P=0.000 7）。

巴氯芬

巴氯芬已经作为一个潜在的止咳药物进行研究，但尚没有随机试验。一项纳入了41名健康志愿者的非随机试验比较了20 mg巴氯芬、10 mg巴氯芬以及安慰剂对咳嗽反射敏感性的影响⁸⁹。服用20 mg巴氯芬的受试者在14天和28天时的咳嗽反射敏感性较基线下降，但服用10 mg巴氯芬和安慰剂的受试者未出现明显变化。另一项评估巴氯芬疗效的非随机试验纳入了16名GORD诱导的慢性咳嗽患者⁹⁴，得到的结论是巴氯芬能够改善咳嗽、咳嗽反射敏感性和反酸发作次数。与巴氯芬相关的主要不良反应是嗜睡、眩晕和乏力⁹⁴。

尽管巴氯芬有进一步研究的空间⁹⁵，但在有随机对照试验研究结果前不能对其疗效下结论。

药物和非药物联合治疗

一项随机对照试验研究检测了言语病理学治疗和普瑞巴林联合治疗CRC的疗效⁵¹。40名患者被随机分至言语病理学治疗联合300 mg普瑞巴林组和言语病理学治疗联合安慰剂组。两组的咳嗽严重程度、咳嗽频率和咳嗽生活质量均有所改善，但言语病理学治疗联合普瑞巴林组咳嗽严重程度和咳嗽生活质量的改善程度明显高于单用言语病理学治疗组。LCQ评分平均差为3.5(1.1~ 5.8），高于最小重要差异值2。咳嗽严重程度视觉模拟量表评分平均差为25.1(10.6~ 39.6）。两组间咳嗽频率的改善无明显差异。重要的是，与加巴喷丁的研究不同，本研究在普瑞巴林撤药后患者的症状没有恶化。两组的辣椒素咳嗽反射敏感性（C5）均有所改善，联合治疗组从15.7 μmol升至47.5 μmol，单用言语病理学治疗组从3.92 μmol升至15.7 μmol。

目前CRC的治疗选择受患者和医师偏好的影响。尽管言语病理治疗和神经调节剂能够改善咳嗽症状，它们也有各自的限制：言语病理治疗减轻咳嗽但并不能消除咳嗽，神经调节剂则有副反应并且疗效不能持续。这些治疗作用于咳嗽通路的不同方面，因此联合治疗可能会更彻底的缓解咳嗽。

吸入糖皮质激素

嗜酸性气道炎症（嗜酸性支气管炎）是慢性咳嗽的重要病因，它可以作为一个单独的疾病或作为哮喘、咳嗽变异型哮喘、鼻炎或过敏性咳嗽的一部分。吸入糖皮质激素是治疗嗜酸性气道炎症的有效药物。3项随机对照试验中的2项显示吸入糖皮质激素（包括莫米他松、布地奈德和倍氯米松）对咳嗽严重程度无明显改善^96,97。使用吸入糖皮质激素无不良反应。

评估嗜酸性支气管炎的最佳方法是检测气道的嗜酸性粒细胞（通过诱导痰或支气管肺泡灌洗液）或呼出气一氧化氮。这些检查也应该作为评估CRC的一部分。一项随机对照临床试验显示没有哮喘或嗜酸性粒细胞增多症的不明原因慢性咳嗽患者吸入布地奈德对咳嗽症状并无改善^20,98。

一项评价吸入糖皮质激素是否能治疗成人不明原因慢性咳嗽的系统性综述纳入了8项合格的随机对照试验，共570名受试者⁹⁹。这些研究的质量高，但在咳嗽持续时间的定义（小于3周到大于8周）和其他咳嗽相关疾病的排除上异质性较大。吸入糖皮质激素治疗明显减低咳嗽评分，但因为研究的异质性不能分析主要结局指标（治愈）。

其他治疗

GORD被认为是慢性咳嗽的致病因素，胃内容物（酸和非酸）反流到食管和咽喉区域能刺激引起咳嗽。如果在患者诊断CRC前出现有症状的GORD，应对GORD进行评估和治疗。

一项研究显示对无GORD症状的CRC患者使用高剂量质子泵抑制剂埃索美拉唑不能改善咳嗽严重程度或生活质量¹⁰⁰。这说明这种咳嗽并不是由酸反流引起的，不支持使用抗反流治疗。

非酸反流的评估及有效治疗和外科干预预防胃内容物反流至食管和咽喉部区域一样，在CRC中的作用并不明确。一项观察性研究纳入了67名同时有GORD和咳嗽的患者，85％的患者在接受胃底折叠术后咳嗽频率的四分制等级量表评分有所改善。该研究的局限是缺少咳嗽的标准化测量和对照组。

在哮喘治疗中使用的支气管舒张剂异丙托溴铵被应用到CRC中。一项随机对照试验显示异丙托溴铵能显著降低咳嗽严重程度并具有较好的安全性¹⁰¹。随后的研究显示这类药物对神经性TRPV1受体有抑制作用⁶¹。

治疗后结果评估

我们建议在治疗CRC后常规使用验证工具如咳嗽严重程度指数¹⁰²、LCQ¹⁰³和喉高敏性问卷对治疗结局进行评测³¹。这些工具容易应用，也不需要额外的器材。便携式咳嗽频率检测器和咳嗽反射敏感性测试等检查能够进行客观评价¹⁰⁴。言语病理学家也可以使用最大发声时间和听觉感知语音评估等客观语音评测来监测治疗后发声的变化。

共存疾病中的CRC

慢性咳嗽可以是肺癌、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和间质性肺疾病等疾病的致残症状。刺激性干咳能降低生活质量，导致乏力，因此加剧了这些疾病的症状。在这种情况下的咳嗽被认为是一种病因明确但是难以治疗的慢性咳嗽状况。

癌症

一项研究癌症中咳嗽治疗的系统性综述显示吗啡、可待因、双氢可待因、左羟丙哌嗪、色甘酸钠和枸橼酸布他米酯润喉止咳糖浆（咳嗽糖浆）有一定疗效，尽管所有纳入的研究存在偏倚风险¹⁰⁵。言语病理学治疗对癌症的咳嗽抑制作用尚未进行研究。

COPD

COPD患者的咳嗽症状负担很高——五分之一的中度气流受限患者认为咳嗽是一个非常令人痛苦的症状¹⁰⁶。患者将咳嗽列为第二常见的症状。慢性咳嗽合并咳痰常见并经常被认为是COPD的首发症状。慢性咳嗽的COPD患者出现疾病进展和需要住院的急性发作的风险增高。存在对COPD中的咳嗽进行言语病理学治疗和药物治疗评估的时机。

特发性肺纤维化中的咳嗽

间质性肺疾病是一组能导致进行性肺功能下降和死亡的异质性疾病。特发性肺纤维化是其中最常见的疾病，咳嗽是其突出但并不普遍的症状¹⁰⁷。估计有84％的特发性肺纤维化患者出现咳嗽症状，在无吸烟史或疾病更严重的患者中出现的率更高¹⁰⁸。咳嗽可使患者极度虚弱¹⁰⁹，损害患者的生活质量，并且是疾病进展的独立预测因素¹⁰⁸。

这种咳嗽的病因尚不明确，机械性因素可能起作用：纤维化的过程使肺变形的同时破坏了咳嗽抑制纤维，导致咳嗽敏感性增加^107,110。在该病中咳嗽反射敏感性对泼尼松龙和糖皮质激素有反应¹¹¹，言语病理学干预对肺纤维化相关咳嗽的作用尚无研究。

CRC的新兴治疗

有一些新的治疗方法正在被评估。一项随机双盲安慰剂对照交叉试验评估了一种口服嘌呤（P2X3）受体拮抗剂（AF-219）对CRC的作用¹¹²。气道迷走传入神经上的P2X3受体与感觉神经元的高敏性有关，使用AF-219治疗组较安慰剂组降低了75％的咳嗽频率。日间咳嗽频率从平均37次／小时降至11次／小时。88％的受试者出现了味觉障碍，有6人因此停止治疗。

指南

比较ACCP²⁰、澳大利亚肺基金会（儿童和成人咳嗽：诊断和评估；CICADA）⁶⁵、欧洲呼吸协会（European Respiratory Society，ERS）¹¹³、英国胸科协会（British Thoracic Society，BTS）⁵⁹和日本呼吸协会（Japanese Respiratory Society，JRS）¹¹⁴制定的咳嗽指南发现不同指南的推荐并不一致（图5）。ACCP指南针对CRC，而其他指南则包括了一个广泛的咳嗽紊乱疾病谱。CICADA指南有一些针对CRC的特殊推荐。BTS和ERS指南中的一些推荐可以认为是CRC适用的。JRS指南没有针对CRC的特殊推荐。推荐的范围与指南发表的时间有关。在ERS、BTS和JRS指南发表后，新发表的研究被更新的指南收录，这说明了持续性审查和更新临床指南的必要性。一些推荐是互相冲突的。例如，CICADA指南推荐吸入糖皮质激素的经验性治疗，而ACCP指南则并不推荐支气管高敏反应和嗜酸性粒细胞检测阴性的患者吸入激素。ACCP指南推荐一旦考虑了风险收益比后即可应用加巴喷丁治疗CRC，并在6个月后重新评估病情。ACCP指南还建议明确神经调节剂的作用和言语病理学干预的关系，不良反应谱也需要更好的认识²⁰。

图5   有关慢性难治性咳嗽（CRC）的指南比较。ACCP=美国胸科医师协会；CICADA=儿童和成人咳嗽：诊断和评估；ERS=欧洲呼吸协会；BTS=英国胸科协会；JRS=日本呼吸协会

结论

在过去的10年中，文献报道了一些对CRC理论认识、评估和治疗的进展。CRC被认为是一个临床概念。CRC中神经元高敏性的概念现在已经延伸到包括喉和中枢组分。针对喉和中枢高敏性的治疗，例如言语病理学治疗和神经调节剂，是成功治疗CRC的一个项目计划。需要改善临床实践来确保寻求帮助的慢性咳嗽患者接受包括慢性咳嗽可治疗病因以及喉和中枢高敏性评估的系统评估。

需要进一步研究咳嗽高敏综合征，来确定其病理生理学机制、诊断标准和治疗选择。鉴于CRC和喉高敏综合征的临床表现有重合，需要确定咳嗽高敏综合征和喉高敏综合征之间的联系。CRC的病理生理机制涉及咳嗽反射高敏性、周围和中枢敏化和声带矛盾运动。将CRC重新定义为感觉神经疾病并作为喉高反应疾病谱中的一部分能够拓宽其治疗和研究的选择范围。尽管CRC是较难进行医疗管理的令人困扰的疾病，但是还存在言语病理学治疗和神经调节剂等有前景的治疗方法，这些方法为内科治疗失败的咳嗽患者提供了额外的选择。最后，咳嗽可以和伴随疾病如癌症、特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病一起出现。这种情况下的咳嗽一般不认为是CRC，然而CRC的评估和治疗方法可能会减轻这种咳嗽的严重程度。