溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种消化道炎症性疾病，病变主要位于结直肠。UC好发于青年人，发达国家的人群患病率较高。UC表现为结直肠弥漫性、连续性浅表炎症，以及相应的组织学改变。下消化道内镜或影像检查可以明确诊断。目前尚未发现UC的明确病因，其发病机制与遗传易感个体的结肠内环境变化有关，具有慢性、终身、易复发的病程特点。UC的治疗旨在诱导病情缓解并防止复发，最大限度地减少疾病对生活质量和长期预后的影响。本文将总结系统性综述、荟萃分析和随机对照试验（RCT）的相关证据，着重介绍如何有效识别和管理该病。

什么是溃疡性结肠炎？哪些人群容易患病？

UC属于炎症性肠病，结肠镜检查可以发现自肛门、直肠起向近段延伸的弥漫性、连续性的浅表炎症。UC的流行病学特点在各国有一定的差异。高发病率和高患病率主要见于西方发达国家，但发展中国家的患者数量正逐年升高，原因可能是卫生条件改善后肠道感染减少，导致肠道免疫系统发育不成熟。

来源与选择标准

我们在线检索了Medline、Embase、the Cochrane Database of Systematic Reviews和Clinical Evidence，使用 "ulcerative colitis" 。我们限定研究于近5年的成人的系统性综述、荟萃分析和高质量的随机对照试验。

近期一项以人群为基础的系统性综述指出，欧洲和北美的UC发病率约为（0.6~20）/10万，相比之下亚洲和中东的发病率是（0.1~6.3）/10万¹。总体而言，全世界的UC发病率处于上升期，发病高峰在20~40岁，老年人是另一个发病高峰，但稍低于青年人群。世界范围内的UC患病率估计在（5~500）/10万。不同性别间的发病率无明显差异。吸烟可减少发生UC的可能。一级亲属患有UC的人群其UC发病率是普通人群的8倍²，但具体的遗传因素尚未得到充分阐释。

溃疡性结肠炎的临床特点和肠外表现是什么？

UC患者必然存在直肠受累，通常表现为直肠出血、里急后重、腹泻等症状，并受病变范围和严重程度的影响。目前UC的蒙特利尔分型应用最为广泛，该分型的依据包括症状严重程度、结直肠炎症病变范围等（表1）³。约50%的UC患者的病变范围在随访中会出现变化⁴。

约30%的患者表现出免疫介导的其他器官的炎性疾病⁵。例如，约5%的UC患者出现肝脏受累（原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝病），20%的患者出现关节受累（血清阴性大关节关节炎、骶髂关节炎和强直性脊柱炎），5%出现眼部受累（巩膜炎、表层巩膜炎、葡萄膜炎），5%出现皮肤受累（结节性红斑和坏疽性脓皮病）。

溃疡性结肠炎的发病机制是什么？

确切的病理生理机制尚不明确，但目前认为UC是由某种环境因素刺激引起的异常免疫应答所导致的结肠病变⁶。

全基因组关联研究表明，维持结肠上皮屏障的基因缺陷与UC发病有关⁷。黏蛋白缺陷和紧密连接失调被认为与上皮结构紊乱有关，导致正常共生菌被肠黏膜树突状细胞摄取，后者因此成为抗原细胞并激活宿主免疫系统，造成异常的免疫应答和T细胞驱动的过度炎症反应。尽管认为肠道菌群有可能与炎症级联反应的触发有关，但尚未确定具体的触发因素。

如何诊断溃疡性结肠炎？

具有典型的临床症状和内镜表现的患者，通过粪便检查除外感染性因素后可以诊断UC。如果结直肠炎症明确，且结直肠上皮活检提示慢性改变，包括隐窝结构紊乱伴有急性炎性改变的隐窝炎、隐窝脓肿和血浆淋巴细胞渗透在固有层，可以确诊本病。然而，在起病初期诊断可能有一定难度，需除外各类感染性肠炎。超过40%的未分类炎症性肠病（IBD）患者（未确定型结肠炎）最终还是发展为UC⁸。相反，小部分患者（<5%）开始被认为是UC，但最终确诊为克罗恩病。由于这两种疾病的病程、并发症和治疗方法不同，所以明确诊断的重要性不言而喻。

溃疡性结肠炎的预后如何？

近期数据表明，不到10%的UC患者在确诊后的10年内最终需要全结肠切除术⁹；病变广泛、炎症指标升高、确诊时年龄小于50岁是手术的危险因素。与疾病复发活动度相关的可改变因素尚不确定，但可能包括饮食、戒烟、生活压力和药物依从性差。UC可能会轻度增加人群病死率，不过这一影响在近期的队列研究中正逐渐弱化¹⁰，可能与本病诊断和治疗方法的提高有关。

溃疡性结肠炎有哪些治疗方法？

UC是一种慢性终身性疾病。约五分之一的患者会因病不能工作或上学，并影响生活质量¹¹。约50%的患者可长期维持病情缓解，但90%的患者会经历复发-缓解的过程¹²。所以，没有哪种治疗方法能终身完全控制症状（框图1）。因此，有可能需要根据疾病活动度进行相应的个体化治疗。在过去10年里，控制症状一直是UC的治疗目标，但目前已将内镜下黏膜愈合作为临床研究的终点。越来越多证据表明，黏膜愈合程度与疾病复发和结肠切除的风险呈负相关¹³。

轻中度活动期患者的诱导缓解

轻中度活动性UC通常予以口服/局部应用5-氨基水杨酸或口服糖皮质激素治疗。这些药物抑制细胞因子和其他炎性介质的产生，但具体的药理机制尚不清楚。糖皮质激素通常于数日内起效，而5-氨基水杨酸最长会在4周后起效。如果2周后5-氨基水杨酸仍无明显效果，需要考虑转换为口服糖皮质激素。

糖皮质激素

一项近期的荟萃分析纳入了5项RCT，比较了糖皮质激素和安慰剂对活动期UC患者的有效性¹⁴。总体缓解率为13%~80%，糖皮质激素组未达到缓解率的风险明显降低[相对风险（RR）0.65, 95%可信区间（CI）0.45~0.93,需要治疗的例数（NNT）=3]。糖皮质激素的潜在不良反应包括感染、体重增加、高血糖、痤疮、多毛症、高血压等，但这些不良反应在报道的临床试验中并不常见。骨量流失通常发生于前6个月，需增加钙剂和维生素D摄入。

口服5-氨基水杨酸

2项系统性综述和RCT的荟萃分析表明，5-氨基水杨酸可以诱导轻中度活动期UC患者缓解。一项最近的Cochrane综述纳入了8项临床试验，发现5-氨基水杨酸的诱导缓解率显著高于安慰剂（未达到缓解RR 0.86, 0.81~0.91）¹⁵。另一项纳入11个RCT的荟萃分析也发现了相似的活动期诱导缓解率（RR 11%~70%，NNT=6）¹⁶。总之，美沙拉嗪在7项研究中获得的支持证据最充分。尚不清楚哪种口服美沙拉嗪制剂效果最佳，因为尚缺乏比较不同剂型的临床试验。

5-氨基水杨酸最常见的不良反应是头痛、腹痛、恶心、呕吐、皮疹和腹泻等。但整体而言，5-氨基水杨酸的安全性和耐受性较好，与安慰剂相比,不良反应无明显差异¹⁶。另一项荟萃分析也总结了美沙拉嗪诱导缓解的有效剂量。服用美沙拉嗪>2 g/天与<2 g/天相比，前者诱导缓解的成功率明显增高（NNT=11），并且不增加不良反应。

局部应用5-氨基水杨酸

局部应用5-氨基水杨酸有栓剂和灌肠剂两种形式。这种用药方式对病变局限于直肠和远端结肠的UC患者是很有效的。一项Cochrane综述评估研究了轻中度活动期UC患者诱导缓解的有效性，认为局部应用5-氨基水杨酸的效果明显优于安慰剂，表现在临床、内镜、组织学、安全性和耐受性等诸多方面¹⁷。全面缓解的比值比（OR）值是8.3（4.3~16.1），各项研究报告的诱导缓解率为40%~80%不等。

最近的一个荟萃分析比较了局部应用和口服5-氨基水杨酸用于轻中度活动期UC患者诱导缓解的有效性¹⁸，结果发现两种给药方式无明显差异（RR 0.82,0.52~1.28）。此外，欧洲指南推荐将局部用药作为轻中度活动期直肠型UC的一线治疗¹⁹，患者的偏好和依从性决定了如何使用5-氨基水杨酸。目前支持口服5-氨基水杨酸的证据尚不充分²⁰，仍需要开展更多的研究。

口服和局部应用5-氨基水杨酸的联合治疗

一些难以控制病情的UC患者可以从口服联合局部应用5-氨基水杨酸的治疗中获益。英国和国际指南均建议左半结肠型轻中度复发患者联合应用口服和局部应用5-氨基水杨酸^19,21-22。2012年发表了一项汇集4个RCT的荟萃分析，比较了单独口服5-氨基水杨酸和口服联合局部应用5-氨基水杨酸这2种治疗策略，结果发现联合用药的效果更佳（未达缓解RR 0.65，0.47~0.91，NNT=5）。然而，尚无临床试验关注患者对联合用药的依从性，尤其是需要长期用药时。

重度活动期患者的诱导缓解

症状严重（表1）包括每日6次以上血便（通常夜间明显）、全身症状、贫血、炎性指标升高的UC患者，通常需要入院接受静脉糖皮质激素治疗。如果仍不起效，则需要应用环孢素或英夫利昔单抗作为补救治疗（rescue therapy），以尽量避免急诊手术。在这种情况下，观察3~5天静脉糖皮质激素的治疗反应后，需要决定是否转换为补救治疗，并在5~7天内评估环孢素或英夫利昔单抗是否有效。

糖皮质激素

唯一一项入选重度活动期UC复发患者的荟萃分析表明，糖皮质激素疗效显著¹⁴。尽管临床实践认为静脉糖皮质激素对急性重度UC患者有效，但这方面的RCT研究仍然较少。

抗肿瘤坏死因子α的生物制剂

英夫利昔单抗和阿达木单抗是单克隆抗体，直接针对肿瘤坏死因子α（TNF-α）^23-26。3项招募住院患者^23-24,26以及2项招募门诊患者²⁴的安慰剂对照试验证实，英夫利昔单抗对中重度UC患者有效²⁴。住院患者的研究中未发现应用英夫利昔单抗可以明显改变临床结局^23-24,26，但2项门诊研究认为患者可从英夫利昔单抗的治疗中获益。一项包括5个RCT的荟萃研究发现，在中重度活动期UC患者中²⁷，英夫利昔单抗的效果明显优于安慰剂，未缓解RR为0.72（0.57~0.91，NNT=4）。各项试验的缓解率从25%至60%不等。在英国，英夫利昔单抗的应用限于急性重度UC患者的治疗，与糖皮质激素和环孢素并列为三大选择之一²⁸。更多近期的RCT纳入相似的难治性门诊患者，发现阿达木单抗优于安慰剂^29-30，尽管缓解率的绝对差值不大（7%~9%）。英夫利昔单抗的RCT荟萃分析发现，二者不良反应无明显差异²⁷。抗TNF-α制剂的常见不良反应包括输液或注射局部反应、头痛、恶心、呕吐、关节痛和肌痛。其他严重不良反应比较罕见，但是联合应用免疫抑制剂时会增加机会性感染的风险（如潜伏结核再次激活），罹患淋巴瘤的风险也有一定的升高^31-32。

环孢素

环孢素是一种真菌来源的抑制T细胞活化的钙调神经磷酸酶抑制剂。一项小样本的开创性研究观察了20例重度活动期糖皮质激素抵抗的UC患者³³。在11例接受环孢素治疗的患者中，9例在7天内出现临床应答，而9例入选安慰剂组的患者均无应答。该研究结果发表后，环孢素在这类UC患者中得以广泛应用。近期一项开放性RCT比较了英夫利昔单抗和环孢素对糖皮质激素抵抗的急性重症UC的效果，发现2种药物的疗效相当，无应答率分别为54%和60%³⁴。

防止缓解期病情复发

一旦UC病情获得缓解，口服或局部应用5-氨基水杨酸可作为维持治疗。曾有病情复发的患者，可能需要应用免疫抑制剂如硫唑嘌呤以更好地维持缓解。糖皮质激素由于其不良反应较大，通常不用于长期维持治疗。

口服5-氨基水杨酸

最近一项Cochrane综述和另一项荟萃分析评估了5-氨基水杨酸维持治疗的作用^16,35。其中Cochrane综述纳入了7项安慰剂对照试验，发现5-氨基水杨酸可以明显降低UC的复发风险（RR 0.69，0.62~0.77）³⁵。另一项纳入了11个RCT的荟萃分析也得出类似的结果，提示6~12个月的5-氨基水杨酸防止复发的NNT为4，复发率在各项试验中从0至63%不等，且不增加不良反应。这项荟萃分析也发现，5-氨基水杨酸用于防止复发时每日剂量在2 g以上的效果优于2 g以下（NNT=10），且高剂量组的不良反应无增加¹⁶。

尽管口服5-氨基水杨酸防止UC复发具有明显效果，但有证据表明患者的依从性低于50%³⁶。主要原因可能是为尽量减少柳氮磺胺吡啶的不良反应而分次服用该药³⁷，由此造成患者不便。不含磺胺的美沙拉嗪具有更好的耐受性，如果能从每日2~3次服用改为每日1次将有助于提高依从性。一项荟萃分析纳入了7项RCT（超过2 700例患者）比较了分次服用和每日顿服的效果³⁸，发现每日顿服美沙拉嗪并不增加复发率（复发率RR 0.94，0.82~1.08），也不增加不良反应。然而，患者依从性也没有发现明显差别（未依从率RR 0.87，0.46~1.66）。

局部应用5-氨基水杨酸防止疾病复发

近期发表了一项纳入7项局部应用5-氨基水杨酸研究（555例患者）的荟萃分析³⁹。所有研究均比较了局部应用美沙拉嗪和安慰剂的效果，其中3项研究为间断给药（每周2~3次），疗程6~24个月不等。结果发现复发风险的RR为0.60（0.49~0.73），提示局部用药有效。每项研究中复发率从20%至55%不等，NNT=3，不良反应方面无明显差异。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤及其代谢产物巯嘌呤是UC最常用的免疫抑制剂。用糖皮质激素诱导缓解后，若5-氨基水杨酸维持治疗失败，推荐使用硫唑嘌呤维持缓解。尽管硫唑嘌呤和巯嘌呤已广为使用，但其有效性的相关证据并不充分⁴⁰。最近一项系统性综述和荟萃分析仅纳入了3项RCT（共127例患者），硫唑嘌呤较安慰剂能明显降低复发风险（RR 0.60,0.37~0.95，NNT=4），复发率从45%至80%不等。各项研究均未完整报告药物的不良反应。硫唑嘌呤可能的严重不良反应包括骨髓抑制和引发的机会性感染、急慢性肝功能损害、超敏反应如胰腺炎。长期应用可能会引起淋巴组织增生和非黑色素瘤皮肤癌的风险增加。

难治性溃疡性结肠炎的治疗

经常规药物方案治疗后仍反复复发的患者，除手术外没有更好的选择。然而，一些研究者报道了一些其他免疫抑制剂的应用，如他克莫司、源于土壤细菌的大环内酯类等。其他新兴疗法包括另一种抗TNF-α的戈利木单抗、抗整合素α4β7的维多珠单抗，以及一类被认为在UC结肠黏膜中缺乏的磷脂酰胆碱。

何时需要手术治疗？

对药物治疗无应答、不耐受药物治疗或并发结直肠肿瘤的UC患者应选择全结肠切除术。由于UC仅累及结直肠，手术可治愈本病，标准术式是结直肠切除加回肠贮袋-肛门吻合术。一项纳入33例患者的系统性综述表明，患者在术后12个月的生活质量和普通人群相当⁴¹。

主要相关并发症是贮袋炎，发生率在30%，表现为大便次数增加、便急、便失禁和夜间渗液。这些通常可以通过抗生素如甲硝唑和环丙沙星治疗，或益生菌（如VSL#3）治疗，但5%的患者会发展为慢性炎症并导致贮袋失败⁴²。这种情况下，唯一的选择是切除贮袋并改为永久性回肠造瘘。关于手术的另一项顾虑是贮袋术可能降低女性患者受孕率，系统性综述表明RR为3.9（2.1~7.4）⁴³。若术前将克罗恩病误诊为UC，可导致术后贮袋克罗恩病和贮袋功能丧失。

溃疡性结肠炎的疾病整体管理

目前已有大量关于UC维持缓解个体化治疗的RCT数据，但缺乏疾病整体管理的研究⁴⁴。长期服用5-氨基水杨酸维持效果理想的患者，建议转回社区医院并继续维持治疗。如果病情复发则应就诊专科医师⁴⁵。对于频繁复发的患者（每年复发1次以上），在专科医师密切监测下应用免疫抑制剂或生物制剂治疗可能有益。对病情不易控制的患者采用更积极的药物治疗，可能是UC患者手术率下降的主要原因⁴⁶。

溃疡性结肠炎药物治疗的监测

间质性肾炎是5-氨基水杨酸的一种严重不良反应，发生率<1/500。患者开始服药后应每隔3个月监测1次肾功能，1年后每年监测1次。患者应在开始免疫抑制治疗（糖皮质激素、硫唑嘌呤、生物制剂或环孢素）前，预防性接种疾病疫苗（包括水痘带状疱疹病毒疫苗、乙型肝炎病毒疫苗、流感疫苗、肺炎疫苗和人类乳头瘤病毒疫苗），通过结核菌素皮试或TB-spot检测除外结核。

接受糖皮质激素治疗的患者应监测血压、血糖和骨密度。硫唑嘌呤可以引起骨髓抑制，用药前需要测定患者硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性。这种酶将硫嘌呤代谢为其活性代谢物硫鸟嘌呤。TPMT活性低的患者发生骨髓抑制的风险较高，应尽量避免使用硫唑嘌呤，必须应用时应严密监测药物不良反应。即使患者TPMT活性正常，使用硫唑嘌呤也需要监测，包括治疗第一个月每周检查血常规，之后的6个月，每月检查血常规，之后改为每3个月复查。应用免疫抑制剂治疗的患者要及时发现机会性感染，长期用药者应进行非黑色素瘤皮肤癌定期筛查。

溃疡性结肠炎的结直肠癌筛查

一项基于人群的荟萃分析指出，UC患者发生结直肠癌的风险是普通人群的2倍⁴⁷。然而，近期的人口调查数据表明，UC患者发生结直肠癌的风险与普通人群相近，但幼年或青少年起病、病程较长、合并原发性硬化性胆管炎可能增加恶变风险⁴⁸。在英国，推荐所有UC患者在出现症状的10年后进行结肠镜筛查，但直肠型UC患者在连续2次内镜检查后无需继续监测⁴⁹。根据病变范围决定监测时间间隔（图1）。

图1 英国胃肠病学会关于溃疡性结肠炎患者中结直肠癌监测的推荐

溃疡性结肠炎患者的骨质疏松

通过优化使用5-氨基水杨酸，并在5-氨基水杨酸控制不佳情况下尽早使用硫唑嘌呤，有助于尽量减少使用糖皮质激素。英国指南推荐65岁以上、需要糖皮质激素治疗的UC患者预防性应用双磷酸盐⁵⁰。65岁以下预期使用3个月以上糖皮质激素的患者，推荐检测骨密度，如果T值小于1.5，建议开始应用双磷酸盐。

妊娠和母乳喂养

UC患者通常较年轻，疾病可能对妊娠产生严重不良影响。活动期患者受孕后自发性流产的风险增高。早产、低出生体重和先天性异常（如肢体残缺和尿道梗阻）的风险也有所增加⁵¹。约1/5的UC患者最终接受剖宫产⁵²。妊娠期间，UC复发可增加低出生体重和早产率⁵³。

近期包括7个研究的一项荟萃分析（2 200例妊娠女性患者）表明，使用5-氨基水杨酸与自发性流产、早产、低出生体重、先天性异常或死胎无明显相关性⁵⁴。硫唑嘌呤是否具有致畸风险值得关注。一项研究纳入了470名在妊娠早期使用硫唑嘌呤的患者（大部分为IBD），发现与未服用硫唑嘌呤的女性IDB患者相比，前者胎儿先天性异常率增加（OR 1.42，0.93~2.18），但无统计学显著差异⁵⁵。尽管存在理论上的风险，多数专家仍建议在妊娠期继续药物治疗，因为母亲和胎儿的风险更多的是来自UC病情恶化而非药物。生物制剂在妊娠后期可透过胎盘，所以在此阶段应停药。

5-氨基水杨酸被认为在哺乳期可安全使用。乳汁中可能存在少量硫唑嘌呤⁵⁶，但对少数哺乳期暴露于硫唑嘌呤的孩子长期随访，未发现智商和体格发育缺陷。母乳中的生物制剂很少，是相对安全的。