最近1篇综述质疑直接作用抗病毒药物(direct acting antivirus agents, DAAs)的有效性，但是受到了临床医生的挑战，后者相信这些药物是丙型肝炎患者改变一生的进步，争议渐趋激烈。Nigel Hawkes报道。

面对英国一些权威肝病专家的强烈反驳，对号称丙型肝炎治愈药物提出质疑的1篇Cochrane综述¹的主要作者毫不动摇。

Cochrane肝胆研究团队回顾分析138项试验，结果显示没有证据表明DAAs对丙型肝炎发病率或全因病死率有任何影响，丹麦哥本哈根临床试验中心主任医师Janus Christian Jakobsen告诉The BMJ。"我们的综述最重要的结论是，没有DAAs临床疗效的证据。"他说。"根本没有证据！"

DAAs的成本效益已获英国国家健康与临床优选研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）认可，但却正因这些药物高昂的成本才使英格兰国家健康体系（National health service，NHS）获准"缓慢"引进。例如，索磷布韦-维帕他韦——一种复方制剂、每日1片，去年9月获得NICE批准——12周疗程需花费38 980英镑（约合44 500欧元，50 000美元）。当然，尚未公布的降价将会降低NHS的负担。新的治疗方法也已被列入最新版世界卫生组织基本药物目录中²。

对患者重要的事

临床试验表明DAAs可持续降低人体丙型肝炎病毒水平，随后这些药物获批。Cochrane综述并没有反驳这一点，但认为其临床意义不明，因为这是未经验证的替代结局。"我们应该回顾历史，看看我们被替代结局欺骗了多少次，"Jakobsen说。"实际上，这已成为规则而非例外。制药公司可能会从中受益，但患者通常不会。"例如在JAMA中的1项研究，分析了83种癌症药物获批情况，53种药物的临床试验是基于替代终点指标，其中25种没有证据显示其对生存有益处³。美国食品与药品监督管理局根据"疾病无进展生存"批准其中一种药物——贝伐单抗（阿瓦斯汀）——用于转移性乳腺癌的治疗，但后来因替代结局不能转化为延长生存期而被撤销。

在这篇丙型肝炎综述纳入的138项试验中，只有11项真正研究了病死率，涉及3 000名患者。2 377名服用DAAs的患者中有15人死亡，617名服用安慰剂的患者中有1人死亡，比值比（OR）值为3.72，偏向安慰剂组，但差异并不显著。服用DAA药物的严重不良事件较少见，但差异仍然不大。只有一种药物——西美瑞韦（simeprevir）——在减少需入院等严重不良事件方面显示出显著益处，但1项序贯分析表明尚无足够数据来证实这一结果。

所有试验都是由制药公司发起的，存在严重偏倚风险，Jakobsen说。"要知道，偏倚风险高的试验倾向于高估获益但低估危害。所以实际情况可能比我们的结论更糟。"

专家的异议

这个观点遭到英国专家的反对。伦敦玛丽女王大学的肝病学教授Graham Foster在去年的1篇博客中将DAAs誉为"医疗领域令人瞩目的、改变人生的进步"，其引入是NHS最大的数百万新投资。英格兰公共健康（Public Health England，PHE）数据显示，1年内最危重患者的病死率下降超过10%，籍此他赞颂DAAs"惊人的成功"⁴。

Foster是2017年6月14日卫报发表的一封持同样观点信件的署名者之一⁵。Neil Cowan——丙型肝炎信托基金政策和公共事务顾问、信件的组织者，告诉The BMJ："Cochrane研究团队分析纳入的试验不是为了评估病死率而设计的，所以他们没有发现任何改善也就不足为奇了。关键是临床数据已经显示死亡人数和首次肝移植登记数量均有所下降。"

数据显示，2015年丙型肝炎引起的死亡人数从上年的387人降至357人，首次登记肝移植数量从144人降至83人。"我们看到肝炎相关终末期肝病和肝癌致死人数的变化时会不由得心生希望，"当这些数字发表时PHE助理研究员Helen Harris说⁶。

Jakobsen指出："这也是我们从两家制药公司那里得到的反应，是他们所谓的'真实世界’证据。这就是他们所紧抓不放的。但病死率下降的原因很多。你需要一个随机试验，独立进行并聚焦于临床结局以找出答案。"

"有人认为，做临床试验以评估病死率所需的随访时间很长，所以实际上是行不通的。但这些人又讲PHE数据显示死亡人数有所下降，而此时DAAs也就才上市几年，"Jakobsen说。"这根本就讲不通"。

经费本就紧张的医疗保健系统是否应该停止在DAAs上的巨额投入？"这不由我来评价。政治家和决策者需要做出判断，基于所有证据——包括我们的"。