英国医学杂志中文版2015年第3期

姜南 译

彭斌 校

北京协和医院神经科

重症医疗病房中的谵妄

无论是否致命，在世界范围内谵妄对患者都是一个严重威胁

最近几年，人们对重症医疗病房（ICU）中患者谵妄的关注度快速上升。考虑到谵妄很常见，尤其是机械通气的患者中十分常见，于是一个问题被反复提及：“谵妄会直接增加患者的死亡率吗？抑或仅仅是一个伴发现象？”在一篇文章中(见本期第126页；doi:10.1136/bmj.g6652) Klein Klouwenberg和他的同事们尝试回答了这个问题1。在他们的前瞻性队列研究中，作者使用了复杂的统计模型以证明谵妄可能不直接增加病死率，这推翻了以往的大规模观察性研究的结论2,3。

处理瞬息万变的临床情况（譬如病情严重程度）是在探索危重症患者谵妄与死亡关系中的关键挑战之一。在传统的分析方法中，如果主要暴露（谵妄）对治疗决策或临床并发症等随访中的重要变量产生影响，或者主要暴露本身（谵妄的严重程度）不时变化，都有可能得出错误的估计4。这些问题都会在关于ICU内谵妄与病死率的队列研究中出现。其他复杂之处还包括：转出ICU的存活患者的健康状况可能与仍在ICU内的患者大不相同（对于后者我们可以采集到更多信息）；谵妄更容易发生在病情最危重的患者中，而这本身已经使死亡风险增加。

Klein Klouwenberg和他的同事们使用了标准方法和更为复杂的方法——能克服上述困难的边际结构模型(marginal structure model)来分析数据。不同的结果清楚地揭示了不恰当的校正会使结果偏倚并产生错误的结论。一旦采用正确的分析方法——恰当地解释临床情况和结局之间随时间变化而出现的复杂关系，以及患者转出ICU后的竞争风险（competing risks）——谵妄与死亡率增加的关联就消失了。

病死率作为ICU研究中的终点有着众所周知的缺陷。在2014年英国BBC电台Reith系列讲座中，哈佛外科医生Atul Gawnde在题为“健康的理念”讲座中，呼吁应该把关注点从“最小限度的存活”转移到保护生命质量上来（www.bbc.co.uk/podcasts/series/reith）。谵妄关乎大脑，被认为会增加危重病恢复后长期认知受损的风险，而这是患者及其家人都关心的事情。BRAINICU试验纳入了821例成人重症患者，并在入组后的第3个月和第12个月评估了存活者的整体功能和执行功能5。12个月后，四分之一的患者有类似轻度阿尔兹海默病的认知受损，三分之一的患者有类似于中度颅脑损伤的认知受损。患者谵妄越久，其认知结局越差。同谵妄与病死率有关一样，谵妄与认知功能也存在相关性。谵妄与认知受损的关系可能同谵妄与死亡关系问题一样会受到的影响。然而，同样来自该队列的姊妹研究却没有发现谵妄与功能下降之间的联系6，提示谵妄与认知结局的联系并不会因分析数据方法的改变而消失。

谵妄是一个综合征，而不是像天花那样的疾病诊断，它是一组提示大脑功能异常的症状和体征。不管病因是何，谵妄都伴有神经炎症、血流改变以及脑电改变，提示脑部受损可引起认知受损。神经影像研究难以在ICU内实施，而且很少会有患者有基线时的MRI做对比。然而，研究者曾报道过谵妄时间更长的患者的脑容积更小7,以及谵妄时间过长与白质破坏及后期认知受损的关联。谵妄本身可能不会导致死亡8，但谵妄患者进行性的大脑病理改变不能被轻易忽视。

ICU患者的谵妄是疾病谱系的一个极端，选择性地排除了一些患者的研究（在Klein Klouwenberg及其同事的研究中27.8%的患者被排除了）结论,可能无法很好地推广至病情相对较轻、病种更少的非重症病房。比如有些干预措施似乎可以减少接受某些心脏手术患者的谵妄风险9，但不能减少那些因急症收入ICU患者的谵妄风险。也许只是急症的疾病负担太大了。

对重症患者谵妄研究的未来会是怎样？ 在英国，一个非盈利决策机构——詹姆斯·林德联盟（James Lind Alliance）——将患者、照料者、医生召集起来确定研究课题，以确保投资者将资金用于关系到患者和照料他们的医务人员的研究项目。最近其与英国ICU基金会建立的优先伙伴关系共同开始了一项调查和回顾，提出了1 300多条建议。经过2年的工作后，对谵妄的确认、监测和管理其效果被确定为ICU研究中最优先的3个研究课题之一10。

许多ICU患者死于谵妄。如今我们知道谵妄可能不直接导致死亡，但谵妄可能带来更长的住院时间1,更多的并发症，并对院内院外的患者、家人和照料者们带来更多的心灵痛苦11-13。高质量的证据表明患者遗留与谵妄相关的认知功能受损。

是时候面对ICU内的谵妄了。虽然谵妄可能并不致命，但它仍是极其严重的并发症，对其采取优先的行动和研究十分必要。

BMJ 2014;349:g7265 doi: 10.1136/bmj.g7265