The BMJ：育龄期女性应用丙戊酸的风险权衡【分析与评论】【2018年第8期】,英国医学杂志中文版微信公众号文章

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毛晨晖译

北京协和医院

摘要

Heather Angus-Leppan和Rebecca Liu说：尽管国际上对妊娠期使用丙戊酸的害处已有一致性意见，但女性在充分知情同意的基础上仍然有做出她们自己选择的权利。

关键点

妊娠期使用丙戊酸给胎儿和生长发育带来很大风险。
对于某些潜在致命性疾病尤其是一些癫痫的患者来说，丙戊酸可能是唯一有效的药物。
女性需要知道丙戊酸风险和获益，以及其替代品的专业信息，以便做出知情同意选择。

对使用丙戊酸的人群，监控该药对女性及其后代的影响，是很必要的，但目前非常缺乏。

全球每天估计有100万人服用丙戊酸¹。丙戊酸是一种γ氨基丁酸（GABA）激动剂，用于治疗癫痫、双相情感障碍，在某些国家用于偏头痛。2012年在美国大约有150万门诊患者使用丙戊酸，其中大约有22%（341 000）是育龄期女性（13~45岁）。服用该药的人中67%是用于治疗情绪和精神障碍，9%治疗偏头痛，9%治疗癫痫²。

国际上一致认为丙戊酸具有强致畸性，但是对于丙戊酸在育龄期人群如何合理管理和应用没有共识。一些人认为在妊娠妇女、女性和女童都应禁用丙戊酸，但是一些人支持在这些人群包括妊娠期可以限制性应用。我们总结了这些观点及其内含的设想，以及2018年3月欧洲和英国管理公告对患者和医护人员的应用建议（框图1）^3,4。

风险研究

1项汇总分析报告妊娠期服用抗癫痫药物的母亲所生孩子严重先天畸形的发生率平均是6.1%（4%~10%），而未治疗癫痫女性所生孩子该比例是2.8%，整个人群则是2.2%⁸。没有任何针对妊娠期使用丙戊酸的随机对照研究，将来也永远不会有。大部分观察性研究的数据来自于基于人群的队列研究、妊娠登记以及志愿者中的病例对照研究，主要是癫痫患者人群。Cochrane综述总结认为观察性数据具有稳健性，方法学的问题⁹并不影响丙戊酸风险的最终结论。

国际登记^10,11,12,13研究报告重大畸形（重要解剖结构的异常并影响功能或者需要重大干预）¹⁴发生率从6.7%（英国和爱尔兰癫痫和妊娠登记，包括1/3相关妊娠）¹⁰到13.8%（澳大利亚妊娠登记，包括1/12相关妊娠）¹³。关于癫痫以外其他指征的预期报告非常少。澳大利亚登记收集了9例因非癫痫指征使用丙戊酸的女性及孩子，其中1例发生畸形（腭裂）¹⁵。

尽管一些严重畸形（多指、腭裂、尿道下裂、心脏缺陷）是可以治疗的，仍有很多孩子留下了严重的永久性残疾，其中部分需要终生的全时照护。

丙戊酸还和发育障碍相关，并增加自闭症（2.5%，相比于整体人群0.5%发生率）¹⁶以及注意缺陷/多动风险¹⁷。母亲丙戊酸暴露后（英国和美国25个中心49/62名儿童），6岁儿童的平均智力水平（IQ）是97（95%可信区间是94~101），处于正常范围，母亲平均IQ是96（92~100），低于使用拉莫三嗪的患者（108，105~110）¹⁸。

妊娠期禁用丙戊酸的论据

患者支持组织、医护专业人员和媒体要求减少女性使用丙戊酸的呼声越来越高。来自专业建议组织和管理者的反应却不尽相同，从提倡共同做决定以及充分向患者告知妊娠期使用丙戊酸的风险后遵从患者选择^6,19,20,21，到其他治疗无效后限制性使用¹⁷，再到严格禁止妊娠期使用丙戊酸并联合所有服用该药的女性实行预防妊娠计划（框图1）^5,22。

禁令背后主要的设想是丙戊酸对于未出生孩子的风险太大，以致于妊娠期女性知情同意后使用该药物的情况也被拒绝（框图2）^5,22。妊娠期全面禁止使用意味着任何育龄期想要使用丙戊酸的女性都要严格执行预防妊娠计划。这包括开始治疗前确认妊娠试验阴性，以及定期复查（框图1）。类似的规定也用于服用其他致畸性药物，比如口服维A酸的女性。

替代药物可以获取

支持禁令的人强调选择致畸风险更低的替代品（表1），但是根据适应证不同，有效的替代品是否可获取还不一定。

对于大多数局灶性癫痫的患者，替代药比如左乙拉西坦、拉莫三嗪和卡马西平比丙戊酸更有效^12,35。特发性癫痫以及一些罕见但严重的儿童期癫痫替代治疗药物则更少。有很多新的研究在开发新的药物³⁶。但是，更新的抗癫痫药比如拉考沙胺、唑尼沙胺或吡仑帕奈的致畸性数据很少。

对于双相情感障碍，锂盐作为情感稳定剂和丙戊酸的效果类似。根据法国国家药物安全委员会（ANSM）主任Dominique Martin的观点³⁷，双相障碍的妊娠妇女禁用丙戊酸不会带来任何风险，并非所有的双相障碍女性在妊娠期都需要治疗。

对于偏头痛，丙戊酸很少用于育龄期女性，因为有有效的低风险替代品³¹。

认识、支持和补偿不足

由于丙戊酸在动物和人类具有致畸性的报告分别出现在20世纪70年代和80年代³⁸，辩护组织认为政府、企业和医疗界的反应太慢了。有人认为禁用丙戊酸是避免未来问题包括最终能影响长期法律进程因果关系争论的唯一办法。胎儿丙戊酸综合征患者父母都悲伤和愤怒于过晚认识到这个问题、延误诊断以及对终生残疾患者的支持不足³⁹。法国政府管理部门社会保险福利事务总监察署（IGAS）⁴⁰估计法国2006年到2014年出生的暴露儿童有450/14 322受到丙戊酸影响⁴¹，但是ANSM和国家健康保险管理局的联合报告估计2007年到2014年更多的儿童（2 150至4 100）受到影响⁵。

谁应该对这些伤害负责任仍然存在争议。在法国，婴儿丙戊酸综合征患者的合法维权行动正在进行，预期花费4.24亿欧元（3.7亿英镑，5.2亿美元）。法国政府认为生产丙戊酸的赛诺菲公司应该对补偿负责³⁷。在英国，1项为100名儿童争取利益抗议赛诺菲埃文迪斯公司的活动失败，因为其法律顾问认为不可能获得合理预期的成功⁴²。美国1项类似的抗议附属公司的行动被要求庭外和解³⁹。受害家庭获取补偿和支持的过程被拖延更加剧了他们的忧虑。考虑到会被认为拖延针对丙戊酸和其他治疗的行动，英国政府设立了独立的机构完善程序并和患者组织协商⁴³。

如果充分知情同意，没有女性会冒风险

丙戊酸禁令认为任何充分知情同意的女性如果想要怀孕的话都会避免丙戊酸使用。其论据在于让癫痫患者完全了解丙戊酸的风险并不现实，因为很难联系到每个人，因此禁用是最安全的选择。一些患者辩护组织认为只有禁令联合包装上明确标注和图示警告，才能避免未来再出现问题。

根据调查，很多女性癫痫患者并不知道妊娠期使用丙戊酸的风险：英国调查了2 000名使用丙戊酸的女性，有28%不知晓⁴⁴；德国192名女性有41%不知晓⁴⁵；克罗地亚200名女性有59%不知晓⁴⁶。尽管有监督管理的警示、工具包和公共的争论，患者组织估计英国从2014年起有1 500名儿童受到丙戊酸影响，而自2016年药品和健康产品管理局开展增加公众认识的活动后还有400名²²。

限制使用的论据

支持限制使用丙戊酸背后的主要设想与其他治疗一样，在充分的知情同意和风险获益分析后作出选择。一些论据支持在特定情况下使用丙戊酸。

替代药物有时候效果更差

丙戊酸是治疗特发性癫痫（先天性全面性癫痫）有效性证据最多的药物，这些癫痫占所有癫痫种类的25%，而且女性发生率是男性的2倍。在某些患者丙戊酸可能是唯一有效的药物，有时是证据充分的一线使用药物⁶。病例报告的一些年轻女性出现癫痫发作相关的并发症，而在使用丙戊酸后不再发作就是很好的例子⁴⁷。我们不知道有多少未控制癫痫的女性患者使用丙戊酸后能不再发作。1项嵌套人群研究提示，使用常用替代药物拉莫三嗪的女性癫痫患者出现突发猝死的风险增高⁴⁸。1项观察性登记研究发现妊娠前3个月停用丙戊酸或换用其他药物发生强直阵挛癫痫发作的风险加倍，提示丙戊酸在妊娠妇女中控制发作的效果强于其他药物⁴⁹。丙戊酸也是一些罕见的致命性儿童癫痫综合征的治疗首选²²。

治疗双相情感障碍的药物数量以及各种循证基础提示情况很复杂（表1）⁵⁰。即使在治疗的情况下，双相情感障碍1年的复发率是30%，因此常需要多药治疗，而且治疗必须个体化并随时间调整²⁷。丙戊酸的使用在增加²⁷，尽管其有效性和作为维持治疗的锂盐类似⁵¹。大约80%双相情感障碍的患者在孕期仍需要治疗，孕期女性不治疗复发的风险是治疗的2倍⁵²。未治疗的双相情感障碍是妊娠期并发症、后代发育畸形和异常的独立危险因素⁵³。产后精神障碍是医学急症，对母亲和婴儿都是风险，且在未治疗的女性更常见⁵⁴。

癫痫控制不佳的不良后果

对于特发性全面性癫痫的女孩来说，即使还未进入育龄期^5,17,22，不使用丙戊酸也可能导致癫痫控制不佳。智力和社会能力发展的关键时期频繁的癫痫发作⁵⁵反而会导致认知和行为发育受到影响^55,56。

患者安全和孕产妇结局

200名妊娠妇女中就有1名癫痫患者。在患有癫痫的女性，孕产妇死亡率几乎是不患该病的女性的10倍（100/100 000比11/100 000）⁵⁷。虽然孕产妇病死率下降了，但过去30年内癫痫相关的死亡增加了⁵⁸。2013到2015年英国报告的9例癫痫突发猝死的患者中有2例是在妊娠前停用了丙戊酸⁵⁹。

未治疗的双相情感障碍和孕产妇并发症增加有关。丙戊酸在双相情感障碍的孕产妇安全性效果上还没有针对性的数据。1项基于人群的研究报告了与围产期偏头痛相关的血管性并发症增加（不典型偏头痛人群，仅在0.19%的妊娠女性中记录到）⁶⁰。没有数据显示这种相关性是因果关系，还是偏头痛的治疗矫正了孕期的该项风险。

知情同意

世界卫生组织⁶¹、英国综合医学委员会⁶²和英国法院⁶³蒙哥马利判定都强调患者的权利，在完全知晓相关风险和获益的情况下做出选择。对于癫痫来说，不管按照任何标准，可能增加癫痫发作甚至死亡[大多数是突发猝死：风险（0.1~9.3）/1 000人年]⁶⁴的风险是重要的信息。

禁用丙戊酸对一些女性患者来说等于在没有经得同意的情况下，缺少了和其他类似的患有致命性或严重疾病的患者一样有效的治疗。患者的决定是个人的，可能随着其生活状态改变而改变。一些人不想生孩子或者不能生孩子。有些人认为癫痫不发作和安全性重于其他因素，但她们还想要怀孕。让所有女性强制禁用丙戊酸可以被认为是禁锢患者的主动权和自由权。

有严重常染色体显性遗传性疾病的女性有50%的机会可能生出患病的孩子，她们也被赋予了选择权，包括可以怀孕、条件允许下产前诊断、如果胎儿患病终止妊娠或者选择在没有干预的情况下生育。Van McCrary讨论了一种伦理模型能够促进患者评估其个人的风险和获益，并且警示包括多次尝试无效的药物在内的无意识处方导向，以及潜在的如果患者因为没有足够的信息而未使用丙戊酸导致受伤或死亡的情况下出现的法医学后果⁶⁵。

研究会改变现状吗？

未来研究丙戊酸的替代药物可能有助于指导治疗。治疗特发性全面性癫痫包括青少年肌阵挛癫痫的主要问题是缺少丙戊酸及其替代药物有效性的全面比较。SANAD Ⅱ研究比较了左乙拉西坦、唑尼沙胺和丙戊酸在治疗特发性癫痫上的效果，结果尚未公布。像SANAD Ⅰ这种比较拉莫三嗪、托吡酯和丙戊酸的研究是随机的，但不是盲法，存在方法学上的缺陷。

一些小规模的研究正在进行，观察抗癫痫药物对孕期癫痫发作频率⁶⁶以及剖宫产率的影响、孕期药物浓度监测⁶⁷对癫痫控制和孕产妇结局的影响，以及对癫痫母亲所生孩子神经发育的影响（表2）⁶⁸。

药物基因组学研究可能也有助于判断个体对丙戊酸及其替代药物致畸性和神经发育影响的易感性。在很多国家，包括英国，没有正在进行或计划进行人群研究去监测调控改变对癫痫或双相情感障碍女性患者及其孩子发病率和死亡率的影响。这对于特发性癫痫来说尤其重要，因为替代性治疗有时候效果更差；而且从2001年到2014年在英国癫痫相关的死亡增加了70%⁶⁹。

我们该怎么做？

英国药品和健康产品管理局（MHRA）和其他管理结构向患者提供丙戊酸风险的总结，癫痫专业组织也有有用的信息（框图3）。一般的印刷品是不够的，捷克1项调查显示患者更乐于向专业的医护人员进行咨询⁴⁶。国际抗癫痫联盟向医生提供癫痫患者面临的相关情况的结构化反馈⁷⁰，并讨论哪些情况下女性患者会选择服用丙戊酸^71,72。