前言

1961年在荷兰Groeningen举办的关于支气管炎的学术研讨会上，Orie和Sluiter提出了我们今天所熟知的"荷兰假说"，即支气管哮喘（简称哮喘）与慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）具有共同的起源，而两者的差别主要是受到独特的基因型以及环境暴露因素所导致¹。尽管该学说具有较久的影响力，但目前依然存在很大的争议^2-4。在过去几十年的临床实践过程中，哮喘与慢阻肺的诊断和治疗还是有比较明确的区别。直到最近，人们对这两种疾病的认识才有所转变，即哮喘与慢阻肺可再度出现、并存。ACOS占据了将近1/4的既往诊断慢阻肺患者以及1/3既往诊断哮喘的患者^5-8。

缩略词词汇表

ACOS：支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征

ASM：气道平滑肌

AHR：气道高反应性

BMI：体质指数

COPD：慢性阻塞性肺疾病

FeNO：呼出气一氧化氮

FEV₁：第一秒用力呼气容积

FVC：用力肺活量

GINA：全球哮喘创议

GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球倡议

GWAS：全基因组关联研究

ICS：吸入糖皮质激素

IgE：免疫球蛋白E

IL：白介素

IL-R：白介素受体

LABA：长效β受体激动剂

LAMA：长效毒蕈碱拮抗剂

MMP：基质金属蛋白酶

PM：颗粒物

RCT：随机对照试验

SNPs：单核苷酸多态性

TLR：Toll样受体

在此篇综述中，我们将展示ACOS作为一种气道疾病表型所具有的临床意义，并呼吁不断加深对其病理生理学机制的研究。其中，我们尤其关注ACOS的潜在机制，探讨ACOS是否由哮喘或者慢阻肺演变而来，抑或是一种本身存在的疾病实体。我们将进一步评估香烟烟雾、大气污染、嗜酸性以及中性粒细胞介导的气道炎症、蛋白质水解、基因表型、儿童时期肺功能的发育对ACOS的发生、发展的影响。虽然以上因素如何影响ACOS仍存在很多不确定性，但是在这里我们提供了一个由慢阻肺演变为哮喘或者由哮喘发展成为慢阻肺的模型构架。本综述的后半部分评价了针对ACOS可能获益的治疗措施，对开发新型的针对ACOS的治疗手段提供新的思路。

理论基础

对于ACOS这个概念目前仍存在争议。由于我们尚未明确ACOS是否为一种单一的疾病实体，故使用"综合征"这个名词⁹。这也提醒了临床医生在诊断未完全符合哮喘、慢阻肺标准的患者时，应该考虑患者是否具有两者的共同特征。已经有很多研究结果显示，与单独的哮喘或者慢阻肺相比，这些患者的症状更明显，急性发作/加重率以及住院率更高^10-16，这也提示了ACOS是一种独特的临床表型并具有特定的发病规律。目前，针对ACOS的特异性治疗手段还比较缺乏，而且在评价哮喘或者慢阻肺的新型临床药物时，ACOS往往被忽略或者作为排除对象^17-18。此外，关于ACOS机制方面的研究较少，这也限制了针对ACOS特异性药物的开发。因此，如何诊断和管理ACOS成为临床的一个难题，亟待对该疾病开展进一步的研究。

来源和选择标准

通过检索PubMed数据库获取相应的参考文献：检索词包括"asthma COPD overlap syndrome""ACOS"和"mixed asthma COPD phenotype"，设置文章发表的时间区间为2000年3月—2017年。一些符合要求的额外参考文献，例如Sin等在2016年发表的共识声明也被纳入¹⁷。此外，我们还检索了RCT、观察性队列研究、系统性综述、meta分析以及病例报道等，而近期发表的RCT、队列研究以及meta分析是我们首先考虑纳入的分析对象。通过对检索结果进行过滤，我们把获取到的文献资料归为定义、流行病学、致病机制以及治疗等4个方面。在"新型的治疗手段"这一章节中，我们还检索了Clinicaltrials.gov网站上有关ACOS、中性粒细胞性哮喘以及嗜酸性粒细胞性慢阻肺的临床研究。纳入的资料均为英文文献。

定义和诊断

由于ACOS的来源以及机制较为复杂，目前关于ACOS仍没有明确的定义。2015年GINA哮喘的防治指南更新版中提出了ACOS这个概念，而GOLD指南提出了ACOS的整体定义，这为更好地进行临床分型以及深入的机制研究做了铺垫¹⁹。最近，美国胸科医师协会以及国家心、肺、血管研究所共同颁布的一个声明文件指出，ACOS不应该作为一个独立的临床实体，而应该被认为是具有多种特征的气道疾病的表型⁹。尽管如此，GINA/GOLD还是提出了ACOS的诊断线索，包括持续可逆性的气流受限（吸入支气管扩张剂之后FEV₁/FVC<70%，FEV₁改善率>12%，以及绝对值大于400 ml）；既往诊断过哮喘、存在过敏、变应性体质或者暴露于有害物质；痰中嗜酸性粒细胞增多或者中性粒细胞增多；年龄>40岁。对于ACOS诊断的一些共识意见可参考图1，包括主要的和次要的诊断标准^17-23。虽然不同的诊断体系之间存在细微的差别，但是整体上共有的特征包括：患者年龄>40岁，存在持续性气流受限，哮喘病史，或者使用支气管扩张剂后气道存在可逆性。值得注意的是，尽管香烟烟雾暴露与慢阻肺的发生密切相关，但是以上的这些诊断体系中均没有提到环境暴露（包括香烟烟雾以及生物质燃料暴露）能作为一个重要的影响因素。我们建议香烟烟雾以及生物质燃料暴露应该作为ACOS诊断的重要组成部分，以避免纳入一些已经发展为气道重塑以及气流受限的哮喘患者。由于目前还没诊断ACOS的金标准，图1中的一些条目均未被证实确实可行。其他一些不是十分重要的诊断程序还包括了哮喘相关的生物标志物。生物标志物虽然在鉴别哮喘与慢阻肺是否有重叠时有一定的作用，然而包括了IgE、诱导痰或者外周血嗜酸性粒细胞计数、FeNo这些标志物对于ACOS尚未有十分充足的诊断价值。将近50%的慢阻肺患者可出现IgE水平升高^24-25，而且已有较多研究报道了嗜酸性粒细胞增多也是慢阻肺的一个临床表型^26-30。判定ACOS外周血嗜酸性粒细胞水平增高，可采用的临界值有2%、3%、5%或使用绝对计数值，但目前这些临界值仍存在争议^21-33。FeNO水平>35 ppb与慢阻肺患者使用支气管扩张剂后FEV₁变化绝对值>200 ml以及伴有变应性体质具有良好的相关关系^25，34。但是由于FeNO对诊断ACOS的不一致性结果^6，35，因此较少有研究关注这个问题^36-37。再者，与利用诱导痰嗜酸性粒细胞评估存在一样的问题^38-39，FeNO检测也存在地域性以及方法学上的差异，这也限制了其在临床上的应用。

图1 气流受限患者诊断支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）的标准。COPD=慢性阻塞性肺疾病; CT=计算机断层扫描; FeNO=呼出气一氧化氮; FEV₁=第一秒用力呼气容积; FVC=用力肺活量; LLN=低于限定的正常水平：IgE=免疫球蛋白E。支气管哮喘简称哮喘。

流行病学和临床特征

由于没有一个标准的定义或诊断标准，ACOS的人口数变异较大则毫不奇怪。流行病学研究中使用的定义分为主要标准和次要标准、自我报告的医师诊断，以及肺功能结果和症状相结合。一般人群中采用自我报告的医师诊断或气道阻塞与症状相结合所得的ACOS预计值为2%~3%^12-46。相比之下，相同人群中哮喘和慢阻肺的预计水平趋于更高，哮喘为5%~17%，慢阻肺为2%~12%。然而，ACOS的患病率可能因地区而异，预计值从中国的0.61%到美国的3.7%不等^7,47。在慢阻肺患者队列中，ACOS的患病率为6%~55%^6-58，而一项meta分析的总估计值显示其患病率仅超过25%⁵。在哮喘患者队列中，患病率为10%~31%^7-59。在观察伴有任何一种气道阻塞（患者报告或病例记录中诊断为哮喘或慢阻肺或通过肺功能测试显示气道阻塞）的患者的研究中，ACOS发生率为15%~56%^11-62。展望未来，跨越地区和时间的发生率的比较终需一个关于ACOS的标准化定义。但无论使用何种定义，在气道疾病中，ACOS似乎还是占据了很大的比例。

许多比较伴哮喘和慢阻肺的ACOS的病例对照研究提示其为一种特定的人口学类型：ACOS患者趋于年轻化^5-64，女性居多^56,63，有较高的BMI^5-64，社会经济地位偏低^41-42，教育水平较低^41-42。同时ACOS患者的合并症负担较高，特别是在合并胃食管反流性疾病、骨关节炎、骨质疏松症、抑郁症和焦虑的时候^42-63。重要的是，尽管采用的定义和方法不同，但这些研究均显示ACOS是一种独特的临床实体，其严重程度似乎超过了单纯的哮喘或慢阻肺。通过各种疾病控制评估措施——肺功能^15-66、呼吸道症状^43-67、加重率^14-68、呼吸系统药物使用^43-69、总体健康状况^7-43、生活质量^5-55及机能^12-61——发现ACOS患者比单纯哮喘或慢阻肺患者的控制水平更差。研究显示，在FEV₁比预计值的百分比上，ACOS患者的降低水平比单纯哮喘患者高出20%^41,43，而与慢阻肺患者的差异也高达10%⁴³。与哮喘和慢阻肺患者相比，ACOS患者的加重率高出4~5倍^43,58。ACOS患者的急诊就诊次数^41-61、住院次数^12-61、医疗保健消耗^7-61也明显高于哮喘和慢阻肺患者，医疗相关费用（主要是门诊就诊和药物支出⁷²）也是后两者的2倍^70-71。例如，ACOS患者就诊率比慢阻肺患者高约1.3~1.5倍^7-8。

关于ACOS患者的肺功能过度下降和病死率过高的数据（表1和表2）仍然不一致。在一个包括哮喘、慢阻肺和ACOS患者的队列研究中，伴迟发性哮喘（发生在40岁以上）的ACOS患者的FEV₁下降水平最高，为49.6 ml/年，而伴早发性哮喘的ACOS患者的下降水平为27.3 ml，慢阻肺患者为39.5 ml/年⁶⁸。然而，其他研究发现，ACOS患者FEV₁的下降水平与哮喘相似，但优于慢阻肺⁴⁰，或亦有研究发现ACOS、哮喘和慢阻肺间FEV₁的下降没有差异⁶²。同样，研究显示，与哮喘和慢阻肺相比，ACOS患者的病死率或增加^45-68，或下降^14,73，或三者间没有差异^55-56。病例定义的差异和随访时间的不同可能导致研究结果不一致。无论如何，ACOS的自然发展过程仍有待研究。

疾病的机制

ACOS作为一个临床综合征，其疾病负担超出了单独哮喘或者慢阻肺的预期水平，这也引发了关于ACOS如何产生的重要争论：如果ACOS是一种由独特的病理机制所导致的疾病，那么它仅仅是由两种特有的病理过程的协同作用形成，还是由哮喘或者慢阻肺患者受到多种环境刺激而导致？当我们重新回顾"荷兰假说"（或者与其相反并长期对立的"英国假说"）的核心内容，或许对解答这个问题有所帮助。"荷兰假说"的基本原则即假定哮喘以及慢阻肺是一种单独的疾病，其共同的表现为弥漫性气道阻塞（也被Orie及Sluiter称为"慢性非特异性肺部疾病"），只不过因受到内源性以及外源性因素作用而表现为相对独立的临床表型，即我们今天所说的哮喘或者慢阻肺⁷⁴。这些影响因素包括了以下内容（但并非局限于下面所提内容）：基因型、性别、年龄、过敏原、香烟烟雾、大气污染、生物质燃料、伴有的肺部疾病以及感染等。而"英国假说"则认为哮喘、慢阻肺分别有各自的起源，主要依据是每种疾病有其独特的炎症表型、基因多态性、治疗反应以及病程等^2，4。

在本章节，我们把ACOS放在以上两种学说的视野范畴内展开讨论（图2）。如果"荷兰假说"是正确的，则提示ACOS应该被视为哮喘、慢阻肺的延续体，且只有在特定的患者以及环境因素的共同作用下产生。基于这个假说，三者间应有一定的关联性，可能存在2条潜在的发展为ACOS的重要通路，由哮喘发展或由慢阻肺发展为ACOS。当用"英国学说"来解释时，ACOS具有独特的基因、分子表型，并且与哮喘、慢阻肺存在明显差异。可以这么说，在解释ACOS这个难题时，以上2种理论仍未被绝对证实或未证实是否合理。然而，最终我们还是希望通过进一步的机制研究来揭示ACOS的发病机制。

图2 支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）的发生、发展的可能机制。图中展示了ACOS的2个机制：依照"荷兰假说"的推论，支气管哮喘（简称哮喘）与慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）有共同的起源并与一种延续体同存，而ACOS可做为这种延续体，例如，哮喘患者暴露在香烟烟雾或者空气污染中，能够导致慢阻肺的发生。在哮喘患者以及小鼠哮喘模型中，这些暴露因素能够引起中性粒细胞性气道炎症、细胞因子释放、氧化应激、DNA甲基化水平改变以及基质金属蛋白酶介导的蛋白质水解。这些改变能够使得哮喘患者的的气道炎症表型向慢阻肺表型转化，包括混合型气流阻塞和肺气肿等。相反地，"英国假说"认为哮喘与慢阻肺各自为独立的一种疾病。根据这种理论，ACOS可能有其独特的遗传偏好来源或者早期的儿童相关事件。ACOS与慢阻肺的单核苷酸多态性进行比较时，在CSMD1和GPR65这两个位点能显示出较大的全基因组关联统计学显著意义。最近的研究结果提示了儿童早年间肺部发育延缓可在一定程度上导致未来ACOS的发生风险增高。IgE=免疫球蛋白E，IL=白介素，MMP=基质金属蛋白酶，FEV₁=第一秒用力呼气容积，TTLR=Toll样受体。

哮喘如何发展成为ACOS？

哮喘患者在逐渐转变为存在哮喘、慢阻肺患者共有的特征时需要发生几个生理学的适应性改变。传统观点认为哮喘是一种伴有可逆性气流阻塞的疾病，经常表现为对过敏原的高反应性¹⁹,而慢阻肺被认为是一种不完全的可逆性气流受限，暴露于香烟烟雾、生物质燃料等环境因素可导致慢阻肺的产生⁷⁵。哮喘患者暴露于以上有害物质往往能够发展形成混合型气流受限。其次，与哮喘不同的是，慢阻肺患者还存在另外一种重要的表型即肺气肿、肺弹性回缩力的丧失⁷⁶。然而，有研究通过尸检发现哮喘患者亦存在这一疾病进程，但是常常被忽视^77-78。在此，我们还综述了哮喘患者发展成为慢阻肺的多种改变。

吸烟

大约有1/4的哮喘患者是正在吸烟者⁷⁹。与非吸烟哮喘患者比较，吸烟的哮喘患者发展成为混合型气流阻塞以及ACOS的风险显著增加^41-82。哮喘患者暴露于香烟烟雾能够加重小气道阻塞的严重程度。首先，哮喘和慢阻肺患者均存在杯状细胞化生、黏液高分泌，但是在正在吸烟的哮喘患者中，杯状细胞化生以及黏液高分泌的程度将会加剧⁸³。其次，已有研究利用诱导痰、支气管镜取黏膜活检方法，发现吸烟的哮喘患者的气道中中性粒细胞增多，这与慢阻肺患者的中性粒细胞性气道炎症表型相类似^84-88。这一过程可能受相关细胞因子介导而产生，例如IL-6、IL-8和IL-17能够诱导吸烟的哮喘患者中性粒细胞的趋化^85-89。此外，香烟暴露亦能够诱导哮喘患者气道中CD8⁺ T淋巴细胞的活化⁹⁰，这种炎症改变与慢阻肺相类似^91-92。已有研究显示中性粒细胞以及CD8⁺ T淋巴细胞与气流受限增加有较强的相关性^85，93。尤其是CD8⁺ T淋巴细胞增加与肺功能快速下降、非可逆性气流受限显著相关⁹⁴。将过敏原致敏的小鼠暴露于香烟烟雾的动物模型进一步证实了以上研究结果，即能够减轻嗜酸性粒细胞性气道炎症，并使中性粒细胞、CD4⁺以及CD8⁺淋巴细胞、细胞总数增多^95-98。最近，利用新的组学平台探讨吸烟的哮喘患者时关注到，新的基因和蛋白可能在哮喘发展为ACOS中发挥一定作用，但是研究结果所发现的其与疾病发病机制的直接关系还有待进一步确认。利用诱导痰开展的蛋白组学研究结果显示，正在吸烟和既往吸烟的重症哮喘患者痰液中的酪氨酸蛋白激酶Lyn（参与了肥大细胞脱颗粒）浓度显著低于非吸烟的重症哮喘患者⁹⁹。吸烟上调相关基因的表达主要反应了肌动蛋白细胞骨架功能。在相对独立的队列研究中验证这些目标蛋白以及基因的作用，并进一步探讨香烟暴露引起的哮喘气道改变的机制通路，可能为揭示ACOS的发病提供新的思路。

大气污染

室外大气污染，即PM、一氧化碳、金属铅、二氧化硫、氮氧化物以及臭氧所组成的混合物，是影响气道疾病的一个重要因素。已经有较多基于大规模人群的流行病学研究显示，长期暴露于大气污染对肺功能具有损害作用。其中，"Framingham Offspring"或者"Third Generation"研究，纳入超过6 000名受试者，结果显示居住在距离公路较近或者暴露于PM2.5能够减少FEV₁并加速FEV₁的下降¹⁰⁰。其他的大气污染物，例如二氧化氮、PM10，亦与FEV₁的下降有关¹⁰¹。相反地，PM10与PM2.5的改善，提高了美国南加州地区儿童FEV₁与FVC水平¹⁰²。尤其对于哮喘患者，当暴露在过多的大气污染环境，能够引起显著的危害效应，包括哮喘急性加重、急诊次数以及住院增加等均与空气污染密切相关^103-107。大气污染对哮喘气道的损害是多方面的，包括了损害调节性T细胞功能¹⁰⁸、激活TLR-2以及TLR-4介导的固有免疫反应¹⁰⁹、增加氧化应激水平^110-113、细胞因子介导的气道炎症^114-115，以及改变DNA的甲基化水平等^116-117。以上任何一种或者所有的机制均能够诱导哮喘向ACOS的表型转变，但相关的支持数据目前还十分缺乏。尽管如此，一项在加拿大安大略省开展的流行病学研究提示空气污染是哮喘发展成为ACOS的一个重要危险因素，这是迄今最具说服力的研究证据。这项队列研究一共观察了6 040例成年哮喘患者，跟踪随访时长为1996—2014年，空气污染的数据由安大略省的49个连续监测站获取。研究结果显示大气中PM2.5每增加10 μg/m³，哮喘发展成为ACOS的危害比为2.78（95%可信区间1.62~4.78）。因此，环境暴露可能是ACOS形成过程中的一个重要触发因素。

肺弹性回缩能力丧失以及肺气肿形成

肺气肿、过度充气以及弹性回缩能力的丧失常见于慢阻肺患者，但是在重症哮喘的晚期也可出现上述病理改变。对重症哮喘患者出现肺弹性回缩丧失的认识可追溯到1967年，当时Gold、Kaufman和Nadel等学者发现，与正常人相比，重症哮喘患者可出现长达甚至超过5年的肺部弹性回缩力显著降低¹¹⁸。起初，这种病理改变未被认为与肺气肿型组织损伤有关，因为当使用了支气管扩张剂之后弹性回缩力可以恢复到正常水平。然而，后续的研究结果显示这种肺部弹性回缩力的丧失比预期的持续时间还要长，而且在稳定期哮喘患者中仍存在肺部弹性回缩力的缺失^119-121。尽管如此，哮喘患者正常的肺弥散功能以及CT影像学表现，对是否因肺弹性回缩力异常而导致明显的肺气肿提出了疑问¹²⁰。

迄今，已有2项尸检研究改变了我们对哮喘患者肺部结构的认识。其中，2004年的一项研究结果发现致死性哮喘肺弹性纤维较正常人减少，而异常的肺泡附着数目显著增多⁷⁸。随后，在2014年的一项研究报道了3例哮喘患者的尸检结果，虽然肉眼未发现肺气肿，但是在显微镜下发现弥漫性上叶和明显的轻微小叶中央型肺气肿¹²²。此外，最近的一项研究结果提示，反复出现的哮喘急性发作可以诱导细支气管炎症，并激活相应的蛋白酶如中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G以及MMP，所有的这些物质均能够破坏肺实质⁷⁷。体外研究也提示了IL-13能够通过释放MMP-1和MMP-2，从而强有力地抑制弹性蛋白mRNA的表达¹²³。哮喘患者晚期出现与肺气肿相类似的病理生理学改变，从而促使哮喘向ACOS转变。

慢阻肺如何发展成为ACOS？

与哮喘演变成ACOS相反，慢阻肺如何发展成为具有哮喘特征却较少受到关注。慢阻肺发展成为ACOS需达到以下3个重要的病理学改变：过敏原致敏、气道高反应性、Th2介导或者嗜酸性粒细胞性气道炎症。慢阻肺患者可以出现过敏原致敏体质，尤其在年长的患者中更加常见¹²⁴。至少有25%~30%的慢阻肺患者伴有过敏性相关的上气道症状或者常年性过敏原诱导的IgE致敏现象¹²⁵。过敏原致敏与吸烟者的肺功能快速下降密切相关，且与慢阻肺患者呼吸系统症状以及急性加重有关^125-126。过敏原致敏能否最终引起慢阻肺患者的气道重塑有待进一步证实，目前这方面的研究仍较少。相似地，气道高反应性以及嗜酸性粒细胞性气道炎症也存在于慢阻肺患者。慢阻肺患者的气道高反应性与哮喘患者的病理学过程是否有相似之处，目前仍未定论；但慢阻肺患者出现嗜酸性粒细胞性气道炎症与哮喘患者的气道炎症改变存在相似性。下文将对以上2种病理生理学机制是否存在于慢阻肺或者在慢阻肺的病程中是否出现进一步的恶化进行综述。

AHR和气道重塑

AHR是指利用激发物对支气管进行激发试验时所产生的急性反应，常见的激发物包括了乙酰胆碱、组胺等。在"Lung Health Study"的这项研究中，大约有1/4的受试者存在AHR，并且AHR与FEV₁的快速下降以及呼吸系统相关的高病死率密切相关⁴⁸。中-重度慢阻肺患者支气管激发试验的阳性率比轻度慢阻肺患者高25%~50%，这提示了慢阻肺的晚期进程可表现为几何量学的改变，即气道的阻力与气管半径的四次方成反比（仅反映晚期的气流受限，不考虑是否存在潜在的肺部疾病）^127-128。气道壁增厚、ASM增生以及终末细支气管的异常在慢阻肺的进程中不断加重，再加上气道黏液的高分泌，最终导致气道狭窄^129-131。AHR的程度决定于气道平滑肌收缩与周围组织反向弹力的平衡，而慢阻肺患者因为弹力纤维的破坏以及肺气肿的出现，以上平衡常常遭到破坏¹³²。当不断出现气道壁增厚以及ASM面积增加，更大的ASM回缩力作用于较弱的反向弹力负荷时，可导致气道出现较大的收缩。慢阻肺患者出现AHR的过程是否与哮喘患者相同，目前仍不清楚。但是，细胞外基质增多导致慢阻肺患者出现AHR的比例显著大于哮喘患者，而哮喘患者的AHR主要受ASM肥大和增生调控¹³³。因此，虽然慢阻肺患者与哮喘患者的气道激发试验过程看似相同，但是针对2种疾病AHR的治疗策略并非等同，ACOS则同理。

气道炎症

传统认知里，慢阻肺主要表现为中性粒细胞性气道炎症，即Th1介导的气道炎症反应^134-135，但是也存在例外。在"ECLIPSE"这项研究中，约40%的慢阻肺患者在近3年的观察期间，外周血嗜酸性粒细胞比例持续高于2%¹³⁶。最近，Christensen等确认了慢阻肺患者上皮细胞Th2型炎症高表达的100多种基因信号分子¹³⁷。其中大约有5%的吸烟慢阻肺患者表现为Th2型基因高表达，并且与血、组织中的嗜酸性粒细胞增多、对支气管扩张剂的反应增强、ICS治疗后支气管扩张程度的极大改善有关。这种基因信号分子亦与肥大细胞标志物CPA3的基因表达水平、嗜酸性粒细胞趋化因子CCL26显著相关。这些信号分子能否作为慢阻肺的一种独特的内源性表型或者ACOS患者上皮细胞的独特标志目前仍不清楚，因此作者建议在更为详细的分型队列中对这些基因信号开展深入的研究。除了关注Christensen等的队列研究中分型的标准，其他一些学者探讨了诱导痰中细胞因子聚集群并且认识到嗜酸性粒细胞性慢阻肺存在表型方面的重叠¹³⁸。在一项重症哮喘以及慢阻肺的队列研究中，诱导痰细胞因子可分为以下3种聚集群：Th2高（嗜酸性粒细胞性炎症）型哮喘、中性粒细胞为主的哮喘或者慢阻肺、嗜酸性粒细胞性慢阻肺。与Christenson等学者的研究相类似，Th2高型慢阻肺的细胞因子以及趋化因子增多，分别有IL-6、CCL2、CCL13、CCL17。虽然这些研究提示Th2型炎症在慢阻肺中的重要意义，但与其他伴Th1型气道炎症慢阻肺患者相比，为何出现Th2型气道炎症（中性粒细胞性）其机制尚不清楚。

ACOS是否能作为一种疾病？

最后，当用"英国学说"作为切入点考虑的时候，ACOS可以认为是一种与哮喘或者慢阻肺不相关的独立疾病。反对"荷兰假说"的声音最强，即哮喘与慢阻肺之间明显缺乏统一的遗传病因，即便目前已有较多的全基因组关联研究证据（GWAS）¹³⁹。ACOS是否在基因型上与哮喘、慢阻肺有所差异，目前仍需进一步的明确。一项名为"COPD Gene"的研究利用GWAS的方法尚未发现与ACOS相关的SNPs¹⁶，作者认为可能与该研究检出效力不足有关，因为预先设定的全基因组显著差异界限值为5×10^-8。达到全基因组显著差异的SNPs包括了CSMD1和GPR65两个基因，其中CSMD1是肿瘤抑制基因并与肺气肿相关，而GPR65在哮喘中扮演活化嗜酸性粒细胞的角色^140-141。很突出的一个问题，即ACOS的基因组学研究目前处于初期阶段，仍需要大量的研究以便更好地建立两者之间的关系。

如果在发展为ACOS之前不需要经过哮喘以及慢阻肺这2个阶段，那么可以想象在儿童时期出现的一些不良事件将分别能够诱导哮喘、慢阻肺以及ACOS的形成，而且以上3种疾病的发生将遵循各自的轨道。为了支持这个假设，一项名为"Tasmanian Longitudinal Health Study"的研究分析了在7岁以及45岁时的肺功能水平，以便明确儿童时期的肺功能水平能否预测成年之后ACOS（定义为自诉存在哮喘病史并结合使用支气管扩张剂后FEV₁/FVC低于最低的界限值）的发生⁴⁶。7岁时肺功能FEV₁/FVC、FEV₁占预计值的百分比处在较低水平的这部分儿童，在45岁的时候发展为ACOS的风险（比值比）分别是16.3和2.93。当把吸烟因素考虑进来时，这种关系尤为显著，但是与哮喘的关系却不明显。这种现象可能与胎儿在子宫时期暴露于香烟烟雾或者出生后暴露于香烟烟雾、上呼吸道感染有关。虽然肺功能检测对儿童来说是一个难题，但是在7岁的时候基本能够测得到最大肺活量，这也许对未来气道疾病的发生、发展有一个良好的预测作用。

干预治疗选择

机体发展成为ACOS具有多种途径，这也给ACOS的治疗带来了极大的挑战。正是由于ACOS存在较大的异质性，所以目前对于ACOS的病理生理学机制，甚至其定义仍未达成共识，这也提示了并非单一的治疗方式能够对所有的ACOS患者起效。重要的是我们应该倡导对ACOS开展进一步的临床分型研究，以便更好地指导治疗。尤其是Barnes教授提出的3种针对ACOS的分型，即嗜酸性粒细胞性慢阻肺（高Th2型炎症）、中性粒细胞性哮喘（低Th2型炎症）以及寡粒细胞性ACOS¹⁴²。无须多说，我们首先应该提高对诱导痰细胞学技术方法的推广利用并对其方法学进行标准化，只有这样才能把这种技术应用到以上的分型策略中来。即便如此，本文提出了针对ACOS进行靶向治疗的一个策略是基于疾病的病理生理学机制。本章节中，我们将展示基于3种ACOS临床表型的治疗选择。由于目前仍缺少特异性的针对ACOS治疗的临床试验，一些针对哮喘以及慢阻肺的临床试验的讨论也将结合ACOS展开。

嗜酸粒细胞增多性慢阻肺

ICS

针对嗜酸粒细胞性气道病理特征，而又因很多研究强调将嗜酸性粒细胞增多作为ACOS的诊断标准，因此ICS以及ICS和LABA的联合吸入剂自然在ACOS的治疗推荐意见中占据重要地位^143-144。此外，ICS/LABA均被推荐用于哮喘和慢阻肺，这也使得其在ACOS中的应用具有一定的吸引力。这些推荐措施的证据力度参差不齐，而且评估单独使用ICS或ICS/LABA的研究样本量少，且大部分是回顾性和观察性研究，不同研究的结果还存在矛盾。例如，一项历时12年的回顾性队列研究，观察了90例使用ICS的ACOS患者与35例未使用ICS的ACOS患者，结果显示2组患者的FEV₁、急性发作率和病死率无统计学差异¹⁴⁵。另外，一项前瞻性研究发现127例吸入布地奈德的ACOS患者其肺功能水平得到改善。治疗组在接受ICS治疗之后还检测了肺过度通气情况、痰中嗜酸性粒细胞、血清IgE和FeNO水平¹⁴⁶，由于该研究未设置对照组，使得研究的结果存在一定缺陷。另外一项研究对比了慢阻肺与ACOS患者在进行ICS/LABA治疗后FEV₁的变化情况，结果显示ACOS患者的FEV₁改善更为显著，但是这些研究所纳入的ACOS例数均少于45个^52，147。结合已有的研究资料，因高质量的研究缺乏，对于ICS联合或者不联合LABA治疗嗜酸性粒细胞性ACOS的有效性褒贬不一。

抗IgE疗法

如果重症、持续性哮喘在使用ICS或者ICS+LABA的情况下仍不能控制，可以考虑使用抗IgE的单克隆抗体，主要是重组人单克隆抗体如奥马株单抗（omalizumab）。IgE与其对应的受体，如嗜碱性粒细胞以及肥大细胞上的FcεR1段结合，可以诱导细胞因子介导的嗜酸性粒细胞性气道炎症；奥马株单抗阻断IgE与其受体结合，能够缓解这种炎症级联反应，并最终减少重症哮喘患者的急性发作、住院率、急诊次数和ICS的使用频率¹⁴⁸。最近一项澳大利亚奥马株单抗注册研究（Australian Xolair Registry），纳入了重度过敏性哮喘合并慢阻肺（医生诊断17例，肺功能提示气流阻塞55例）的患者，评估奥马株单抗治疗的有效性¹⁴⁹。结果显示，奥马株单抗能够显著提高这些ACOS患者的哮喘控制水平，以及患者的健康相关生活质量评分，但对FEV₁无显著的改善作用。这种临床获益与奥马株单抗治疗单独的哮喘患者相等同。还有一些病例数较少（3例以及10例）的病例研究均提示奥马株单抗能够加强对ACOS患者的哮喘症状控制^150-151。

IL-5/IL-5Rα疗法

IL-5对骨髓中嗜酸性粒细胞的分化以及成熟起到了关键性作用，同时对外周血嗜酸性粒细胞迁移至组织发挥了重要的作用¹⁵²。目前已知的3种新型抗IL-5、抗IL-5Rα的单克隆抗体（美泊利单抗、benralizumab、瑞利珠单抗），在治疗嗜酸性粒细胞性哮喘中取得了显著的效果，包括减少哮喘的急性发作率、提高哮喘控制水平、减少激素的使用量等^153-156。这些单克隆已经在ACOS患者中得到应用，其中一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验评估了benralizumab治疗诱导痰嗜酸性粒细胞比例>3%的慢阻肺患者的疗效，但是尚未得到令人鼓舞的研究结果¹⁵⁷。在该研究中，benralizumab对主要的研究终点，即哮喘的发作率未起到显著的改善，但在一定程度上提高了患者的肺功能水平。亚组分析结果显示外周血中嗜酸性粒细胞>200/μl的慢阻肺患者，急性发作率、FEV₁以及圣乔治慢性呼吸疾病健康问卷评分具有一定程度的改善，但无统计学差异。未来的RCT研究在加大样本量基础上，进一步探讨抗IL-5、抗IL-5Rα的单克隆抗体的疗效，也许能够明确该治疗措施是否能真正使这一类患者获益。

IL-13/IL-4Rα疗法

IL-13以及IL-4是重要的Th2型细胞因子，参与哮喘相关的病理过程，例如对调节嗜酸性粒细胞、黏液分泌、杯状细胞化生、平滑肌收缩以及气道重塑均有一定的作用¹⁴⁸。抗IL-13抗体，例如lebrikizumab和tralokinumab能够特异性地结合IL-13，而抗IL-4Rα抗体，例如dupilumab，能够特异性地结合IL-13和IL-4。这些抗体对重度、持续性哮喘患者的肺功能以及急性发作率有改善作用^158-162。骨膜素是存在于哮喘患者基底膜的细胞外基质蛋白，能够反映Th2型炎症。对于血清骨膜素水平较高的哮喘患者，这些单克隆抗体所发挥的作用可以进一步增强¹⁶³。虽然IL-4Rα拮抗剂对哮喘的治疗效果似乎优于IL-13相关的药物，但仍有待进一步明确其在嗜酸性粒细胞性慢阻肺中的疗效。所以现在把抗IL-13/IL-4Rα的单克隆抗体药物试用于ACOS，仍停留在假设阶段。

中性粒细胞性哮喘——大环内酯类药物

大环内酯类药物具有多种功效，例如抗菌、免疫调节和抗炎等，这也使得大环内酯类药物具有广泛的应用，包括中性粒细胞性气道疾病，例如囊性纤维化以及非囊性纤维化性支气管扩张。大环内酯能够抑制IL-8和CXCL1的表达，从而引起中性粒细胞坏死，减轻氧化应激水平等¹⁶⁴。尤为重要的一项研究显示，阿奇霉素能够作为慢阻肺患者长期维持治疗的一个选择，其结果显示阿奇霉素能够减轻慢阻肺患者的急性加重频率¹⁶⁵。这种治疗效应能否应用于中性粒细胞性哮喘，已有相关研究报道。迄今为止，相关研究得出的结果相对中立。已有较大规模的RCT研究结果显示长期服用大环内酯类药物能够减少哮喘的急性发作率以及急性发作的持续时间^166-167，但仍有一部分研究结果提示大环内酯类药物无论是对哮喘症状控制还是肺功能均未能起到显著的改善作用^168-174。2015年关于大环内酯在慢性哮喘患者中应用价值的Cochrane系统性综述发现目前存在的证据等级较低，对于大环内酯类药物是否能使哮喘患者获益仍未十分明确，相关的指标包括减少急性发作、改善哮喘控制、提高患者生活质量并减少急救药物的使用等¹⁷⁵。但仍有一小部分哮喘患者获益，例如肺功能水平得到改善，但似乎不大可能使哮喘患者取得较大的临床疗效。

粒细胞缺乏型ACOS——LAMA

对于气道没有明显炎症细胞浸润的ACOS患者，主张给予支气管扩张剂，这是治疗气道疾病的根本措施。理想的情况下，对于ACOS患者，支气管扩张剂可以减少气道平滑肌张力和持续性的过度充气。前面已经描述了ICS/LABA联合吸入剂在ACOS中的作用，以下将讨论广泛运用于COPD的LAMA是否对哮喘甚至ACOS有益。大量研究已评估了LAMA治疗哮喘的疗效。噻托溴铵，一种M1和M3受体拮抗剂，已被证实可使慢阻肺患者获益。几项大型、高质量的RCT（其中一项纳入伴吸入支气管扩张剂后持续性气流受限的哮喘患者¹⁷⁶）均显示，无论是儿童还是成人哮喘患者，在ICS和ICS/LABA的基础上辅以噻托溴铵联合治疗，FEV₁均有所改善^176-182。另有几项研究亦显示其能降低哮喘发作的风险^179,183以及控制哮喘症状^179-182。除噻托溴铵之外的其他LAMA化合物是否具有相似的疗效还有待进一步研究，但其对于COPD和哮喘患者的临床改善提示LAMA可能是ACOS患者的一种治疗选择。

新型治疗手段

尽管正在进行的几项研究旨在进一步界定ACOS的特征，但评估新型或已知治疗方法对于ACOS患者疗效的研究尚未开展。此外，一些研究尝试将抗哮喘药物用于嗜酸性粒细胞性慢阻肺，最后得到了不同的结果。一项评估美泊利单抗治疗嗜酸性粒细胞性慢阻肺疗效的Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，治疗组患者中-重度急性加重显著减少，而另一个研究则显示2组间没有任何差异¹⁸⁴。未来是否开展相关研究以解决这些矛盾的结果尚未提出。

未来研究的问题

• 是否存在独特的遗传学、分子和组织学模式，将支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）从单独的支气管哮喘（简称哮喘）或慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）中区分出来？

• ACOS患者长期的临床结局是什么？根据ACOS的定义，这些结局可能有什么变化？

• ACOS患者的一线治疗应该包括吸入激素吗？

• ACOS患者是否能从哮喘和慢阻肺的标准化治疗中受益，或者需要新型的专门针对ACOS这一表型的化合药物？

指南

目前，仍未有临床指南针对ACOS诊断和治疗的证据质量进行分级。已发表的一些专家共识意见（图1）对以下2个问题已达成共识：其一，当患者年龄大于40岁且存在持续性的气流受限、有哮喘病史而且使用支气管扩张剂后气道出现可逆性改变时，应考虑诊断ACOS；其二，明确ACOS诊断之后应该给予ICS治疗。尽管如此，我们仍需要更多的证据来支持以上的推荐意见。

结论

ACOS可能是哮喘和慢阻肺的一种独特临床表型，而重要的是，对于临床医生来说，它可表现出呼吸道症状加重及住院率和急性加重发生率增加。基于这些原因，对于伴持续气流受限、年龄超过40岁、伴吸烟或生物质燃料暴露史，以及合并哮喘病史或使用支气管扩张剂后气道出现大的可逆性者都应考虑ACOS的诊断。虽然ACOS的发病机制尚未完全阐明，但可以推测存在一些发病途径，可以使哮喘患者发展成中性粒细胞性"慢阻肺样"气道炎症，而慢阻肺患者发展成嗜酸性粒细胞性"哮喘样"气道炎症。基于不同炎症类型的治疗选择有助于指导临床医生制定治疗方案。建议在未来的研究中更加关注ACOS人群。

We thank Cheng Wei Tony Yang and Chloe Chih Ya Huang for their contribution to the figures.

贡献者（Contributors）: Both authors were involved in the conception, writing, and editing of the manuscript. Both are guarantors.

利益竞争（Competing interests）: We have read and understood BMJ policy on declaration of interests and declare the following interests: DDS has received honorariums for speaking engagements with AstraZeneca and Boehringer Ingelheim and for participating in COPD advisory boards of Sanofi, Regeneron, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Novartis, and Merck and has received research funding for investigator initiated COPD studies from Merck, AstraZeneca, and Boehringer Ingelheim. DDS is supported by a Tier 1 Canada research chair award in COPD.

来源与同行评议（Provenance and peer review）: Commissioned; externally peer reviewed.