患者为一名69岁的退休司机，既往无特殊病史，主要表现为右手震颤，活动变缓，夜间翻身、系纽扣以及使用刀叉困难，上述症状进行性加重，遂于门诊就诊。患者诊治意愿强烈。

帕金森病初始治疗可选择的药物包括什么？

帕金森病是一种进行性神经系统变性病，其特点为震颤、强直、运动减少以及多种非运动症状，包括睡眠障碍、嗅觉减退、膀胱和直肠功能障碍、疲乏、痴呆以及其他神经精神症状¹。

虽然该病尚无治愈方法，但已有的治疗手段能有效地控制运动症状，改善生活质量^2,3。多种类别药物已获批应用于早期帕金森病的单药治疗以及晚期的辅助治疗：

左旋多巴：多巴胺合成的主要前体物质，作为主要的帕金森病治疗药物已使用几十年；

多巴胺受体激动剂：通过与纹状体突触后多巴胺受体结合，起到模拟多巴胺的作用⁴。它又包括：

-非麦角胺类多巴胺受体激动剂（如口服的普拉克索和罗匹尼罗，经皮的罗替戈汀）；

-麦角胺衍生物类多巴胺受体激动剂（卡麦角林、溴麦角环肽、培高利特）：这些药物使用时需要严密监测心脏瓣膜损伤、腹膜后纤维化等不良反应，因此英国国家健康和临床优选研究所（NICE）指南建议使用非麦角类多巴胺受体激动剂替代该类别药物⁵。

单胺氧化酶B抑制剂（雷沙吉兰、司来吉兰）：选择性抑制单胺氧化酶B，从而减少多巴胺分解代谢，增加脑内可利用多巴胺的含量。

药物疗效

左旋多巴

左旋多巴在运动功能、日常活动能力以及生活质量的改善方面均优于其他类别药物^2,3,6。一项随机对照试验纳入了361名未经治疗的帕金森病患者，治疗组给予左旋多巴（又分为3组，每日总剂量分别为150 mg、300 mg和600 mg），共随访40周，其统一帕金森病评定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）（又称临床试验标准评定量表）总分明显优于安慰剂组[左旋多巴组分别为1.9（标准差6.0）、1.9（6.9）、1.4（6.9），安慰剂组7.8（9）；P<0.001]⁷。最近的一项针对早期帕金森病患者的大型开放性随机试验（PDMED）中，左旋多巴组患者的生活质量等级略优于多巴胺受体激动剂和单胺氧化酶B抑制剂组（PDQ-39运动评分平均差1.8，选用95%可信区间为0.5~3.0，EuroQol EQ-5D平均差0.03，选用95%可信区间为0.01~0.05）。虽然没有达到试验前所预期的最小临床显著性差异（PDQ-39运动部分改善至少6分），但左旋多巴的微弱优势在接下来7年的随访时间中仍持续存在⁸。而多巴胺受体激动剂或单胺氧化酶B抑制剂治疗组在仅仅2年后的随访中多需要增加药物（分别为40%、64%，左旋多巴为20%；P<0.000 1）⁸。

多巴胺受体激动剂

这类药物在改善运动症状方面的疗效报道来自一些随机对照试验和一项将其与安慰剂做对比的系统性综述^6,9,10,11。一项针对早期患者的随机双盲安慰剂对照试验中，将非麦角胺类多巴胺受体激动剂普拉克索组（速效和缓释剂型）与安慰剂组做对比，在33周时发现前者可显著降低平均调整UPDRS运动和日常活动评分：分别为8.8、-8.6、和-3.8（P<0.000 1）⁹。在一项随机对照试验的多中心扩展研究中，罗匹尼罗单药治疗组患者持续12个月无需添加左旋多巴的人数多于安慰剂对照组（分别为44%、22.4%；P<0.001；其人数为5人）¹⁰。在另一项随机对照试验中，罗替戈汀组较安慰剂对照组药物的有效率更高（有效定义为UPDRS评分改善20%）（分别为48%、19%, 0.18~0.394）¹¹。

单胺氧化酶B抑制剂

针对帕金森病早期患者的一项系统性综述中，单胺氧化酶B抑制剂与安慰剂对比,前者在改善UPDRS运动评分方面，尽管改善幅度较小（UPDRS平均加权降为3.79分，范围-5.30~2.27）¹²，但疗效明确。另一项系统性综述发现，与使用左旋多巴和多巴胺受体激动剂组相比（优势比2，范围1.05~3.81），使用单胺氧化酶B抑制剂组有更多患者需要添加其他药物治疗（优势比12.02，范围6.78~21.31）¹³。

与其他药物相比，上述药物疗效如何？

金刚烷胺、抗胆碱能药物和β受体阻滞剂过去曾被用于早期患者的药物治疗，但因为有更加有效的药物，因此目前均已退出一线治疗药物行列⁵。此外，抗胆碱药物还可导致神经精神系统并发症，也限制了其应用。疾病晚期口服和经皮药物无效时还可采用以下方法：儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂、脑深部电刺激、阿朴吗啡、空肠内左旋多巴凝胶注射，但这些治疗方案并非本文讨论范畴。

这些药物的安全性如何？

上述药物相关的常见并发症详见框图1。

有何注意事项？

表1中列出了主要的使用注意事项以及药物相互作用。服用多巴胺能药物的过程中应避免突然停药，否则容易导致恶性综合征（帕金森性高热⁵），其特点为严重的强直、发热、意识状态改变、血肌酸激酶升高²⁰。因可导致眼压增高，窄角型青光眼患者开始左旋多巴胺治疗后应密切眼科随访¹⁴。有病例报道称黑色素瘤与左旋多巴和雷沙吉兰使用有关²¹。一项荟萃分析通过研究帕金森病诊断前或后患黑色素瘤的病例，分析了帕金森病和黑色素瘤间的相关性，结果提示优势比为2.1（范围1.26~3.54）²¹。这一研究表明二者相关性来源于混杂因素，而非多巴胺能药物本身。

妊娠和哺乳

帕金森病罹患人群年龄常已超过育龄期，因此治疗药物对妊娠哺乳的影响研究资料有限。正是因为安全性资料有限，多巴胺受体激动剂只有在收益明确高于用药风险时才可用于孕妇¹⁴。一项病例分析研究结果提示多巴胺使用与胎儿轻度畸形有关，包括卵圆孔未闭、弓形足、鼻畸形²²，因此，左旋多巴应慎用于孕妇¹⁴。服用左旋多巴和多巴胺受体激动剂时应避免哺乳，这些药物可抑制泌乳并从乳汁中分泌¹⁴。针对妊娠期使用单胺氧化酶B的安全性研究亦十分有限，也应尽量避免使用。

这些药物的成本效益如何？

框图2中分别列出了针对早期患者的左旋多巴、非麦角胺类多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂的成本效益。但这些研究均由药物公司支持，因此结果可能存在偏倚。确定成本的方法不同也使得不同研究及人群间的药物成本效益比较变得更加困难。

多巴胺能药物如何选择及监测？

选择初始治疗药物时应综合考虑患者年龄、药物不良反应特点、认知功能、运动功能受损严重程度以及患者意愿（见表1）^4,5。需告知患者可能的不良反应（尤其是运动并发症和冲动控制障碍），嘱其监测，并根据其出现情况而进行药物剂量调整（框图1）。如果不良反应以恶心、呕吐为主，建议加用多潘立酮止吐。

左旋多巴

左旋多巴与其他药物相比，运动症状改善能力更强，因此更适用于运动症状严重者^2,3。它也是老年（>60岁）、尤其是伴有认知功能减退患者的首选药物，而多巴胺受体激动剂则有增加神经精神系统并发症的风险⁴。

起始剂量为：卡比多巴/左旋多巴复合制剂（co-careldopa 25 mg/100 mg）或co-beneldopa复合胶囊每次25 mg/100 mg、一日3次随餐服¹⁴。数年内剂量逐步上调至左旋多巴每日共400~500 mg、分4~5次服用。为减少运动并发症，可采用小剂量、短间隔的服用方法³。随着疾病进展，可晨起服用双倍剂量（200 mg左旋多巴），每日总剂量可达左旋多巴600 mg（8~9 mg/kg）。控释型左旋多巴吸收差，且并不推迟运动并发症的出现⁴。晚期患者中，为减少"关期"（症状控制不佳的状态），多需要其他药物辅助治疗，包括：多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂或儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂^3,5。

多巴胺受体激动剂

这类药物可用于年轻患者和症状轻者的初始治疗，旨在推迟左旋多巴的使用和延缓运动并发症的出现^3,4。长效多巴胺受体激动剂可提供更为持久的多巴胺能刺激，因此可用于夜间或清晨"关期"较多的患者²⁸。无法经口给药时，可使用经皮注射罗替戈汀。根据临床反应逐步进行剂量调整¹⁴。通过调整剂量仍不能达到满意的疗效时，则需更换其他类型的多巴胺受体激动剂，添加单胺氧化酶B抑制剂；最终仍然需要加用左旋多巴³。

单胺氧化酶B抑制剂

建议用于年轻患者和症状轻者⁵的一线药物治疗（1天仅需服用1次）。肝功能异常者若使用雷沙吉兰，则需密切监测肝功能变化。如果肝损加重则需停药。

结局

该患者临床诊断为原发性帕金森病，并开始服用左旋多巴（卡比多巴/左旋多巴复合制剂25/100）、每日3次，其手指灵活度得到明显提高，2个月后整体活动度也得到明显改善。