英国医学杂志中文版2014年6月第3期
侯洪艳
高雅宁 译
卜小宁
代华平 校
首都医科大学附属朝阳医院呼吸与危重症医学科
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资料来源和入选标准
我们通过PubMed数据库进行文献检索。以“哮喘/喘息”和“学龄前”为检索关键词，附件条件包括“临床试验”、“近5年内出版发表”、“人类”、“英语”，研究对象年龄范围界定为“0~23个月的婴儿”和“2~5岁的学龄前儿童”。此外，我们还分别检索Cochrane和Clinical Evidence数据库，以及我们个人5年前的研究文献，并仔细检查所有参考文献目录。
我们只选择了那些与学龄前喘息表型有关，或者有助于治疗证据基础的文献。由于学龄期前和学龄期及其以上的两组儿童，其喘息的病理生理和治疗方法有所不同，因此，我们没有入选那些学龄期以及学龄期以上儿童的文献，除非我们可以在这些研究中区分出学龄前儿童或5岁及以下儿童的研究数据。我们也没有入选那些小型试验，以及那些已纳入荟萃分析或Cochrane综述的病例系列研究。
约1/3的学龄前儿童（这里定义为1至5岁）会发生下呼吸道疾病伴喘息，此病治疗的难度以及看护者较长的误工时间是发病率和医疗费用高的主要来源。本综述关注以下两个领域的最新发展。第一，根据患儿的症状模式分类为“发作性病毒性”喘息和“多重触发性”喘息1。这些表型在个体中会随着时间的推移而发生改变2，但对目前治疗来说是有指导作用的3,4。第二，关于治疗的最近系列大型随机对照试验，具体有涉及到间歇性使用孟鲁司特、吸入或口服皮质类固醇的治疗作用。这些试验清楚地表明，在过去，吸入糖皮质激素尤其泼尼松龙已被误用和滥用，要求我们重新审视治疗方案。
喘息是什么？
喘息是一个术语，经常使用的并不准确5-8。事实上，一些欧洲国家的语言中甚至没有喘息这个词。我们将它定义为呼气相的高调哨鸣音，与呼吸功的增加有关，但偶尔可在吸气相闻及。在某些研究中，喘息可以直接通过体表扩音器量化。利用这项技术，医生听诊胸部可以准确识别喘息8。相比此项技术，家长和护士的主观判断是不可靠的。
学龄前儿童喘息常见吗？
学龄前儿童喘息是常见的。英国Avon临床综述亲子纵向队列研究所进行的一个前瞻性纵向观察研究显示，在6265名婴儿中，26%的婴儿被报道到18个月龄时至少有过一次发作性喘息9。
学龄前喘息者的最佳临床处理方法是什么？
经过病史询问和仔细的体格检查，喘息一旦建立，可将孩子归为4个类别（表1）。一般来说，转诊有3个原因：诊断不明，治疗无效，任何一方（全科医生或家长）对进展不满意。以社区为基础的观察性研究发现，孤立性干咳、无喘鸣或呼吸困难，是最不可能被任何形式的哮喘引起的9。大多数患儿不需要任何额外的测试。
混淆常常来自于对“毛细支气管炎”的不同理解，在英国，这是发生在1岁以下的孩子，以呼吸窘迫和大量细湿啰音为特征的疾病；虽然喘息也可以存在，但定义疾病的是湿啰音。应该强调的是，任何根据年龄所下的定义在某种程度上可能是人为的。而在美国和其他地方，“毛细支气管炎”与喘息性疾病是同义词。我们没有讨论毛细支气管炎的临床处理方法在英国是如何定义的；感兴趣的读者可参考其他文献。
学龄前喘息者是否需要再细分（表型）？
学龄前喘息者的分类有以下几种方法。前两种方法虽然具有科学的重要性以及在文献中被广泛引用，但并不用于指导治疗。
·流行病学：暂时性早发喘息（3岁以前发生喘息）、持续性早发喘息（6岁以前反复发作喘息）9,13。这些研究使得对患儿的症状及肺功能演变有了更深的见解，但这些分类源于回顾性分析，无指导治疗意义，因此不适用于临床医生。
·变应性与非变应性：早期对吸入性过敏原致敏能够明确的预测症状的持续性以及学龄期肺功能减低，但不能预测对吸入性激素治疗的反应14,15。
·症状模式：欧洲呼吸学会工作组建议学龄前喘息者应该分为以下两个实用的类别。这也是我们赞成的治疗分类:
-发作性病毒性喘息(EVW)：这些孩子喘息时仅因伴有临床诊断的病毒性上呼吸道感染且不喘息时完全无症状。
-多重触发性喘息(MTW)：这些孩子喘息时除伴有临床诊断的上呼吸道感染，也包括其他因素，例如运动、吸烟、过敏原接触等。
最后这种分类是用来指导治疗（见下文）。需要注意的是因为患儿症状类别可能会随时间变化而改变，在这种情况下药物治疗也应该改变。这类似于学龄期哮喘患儿的治疗情况，随时间推移治疗是不固定的，而是根据症状模式和严重程度增加或减少。不幸的是，很少有研究采用这种分类；大多数随机对照试验和遗传及流行病学研究将2种症状模式的患儿合并在一起。
这是哮喘吗？
这个问题经常被那些想知道他们的孩子到学龄期或更大时是否继续有症状及需要药物治疗的父母问到。然而回答取决于提问者所用的哮喘的定义。如果使用一个纯粹的症状定义(喘息和呼吸困难的症状随时间和治疗而波动)，那么答案是肯定的。然而如果定义包括嗜酸性粒细胞气道炎症的证据，回答将更加困难，因为这项检测不可能在学龄前儿童中进行。大多数父母实际上想知道他们的孩子到学龄期及更大时症状是否会持续以及是否需要治疗。一项来自于严重学龄前喘息儿童的横断面生理研究及支气管内膜活检研究的证据表明，多重触发性喘息患儿的气流阻塞更严重，气道病理（嗜酸性粒细胞炎症及重塑）与儿童及成人哮喘相似16。相比之下,发作性病毒性喘息患儿与嗜酸性粒细胞炎症无直接相关，因此使用吸入糖皮质激素在发作性病毒性喘息组是有问题的。
学龄前喘息会导致哮喘吗？
几个哮喘未来风险预测指标是基于过敏性反应的存在及气道炎症的组合，例如：外周血嗜酸性粒细胞计数、学龄前喘息的严重程度。它们均有较高的阴性预测值以及低的阳性预测值（如阳性预测值44~54，阴性值81~88）。发作性病毒性喘息的儿童一旦到14岁，其过敏反应及气道症状在相当长的时期内患病风险性不会增加20。
我们可以预防学龄前喘息发展为学龄期哮喘吗？
一个设计良好的随机对照试验表明，无论是否伴有持续性或间歇性病毒性感冒，早期应用吸入性激素并不能影响疾病的进展。一个在高危患儿进行的试验中，口服西替利嗪似乎在预防对特定过敏原敏感的亚组患儿中缓解症状方面有益24，但是随后的左旋西替利嗪试验并没有重复这些发现。这意味着我们还没有影响疾病进展的药物，目前的治疗还集中在缓解症状上。
对学龄前喘息儿童的一般治疗策略是什么？
在给予发作性病毒性喘息或者多因性喘息患者药物处方治疗之前，首要的是要保证家庭环境理想，尤其是孩子不能暴露于烟草烟雾，父母“不在孩子面前”吸烟并不能使孩子免于受害25。一个出生儿童的队列研究发现，空气污染能够增加学龄前喘息的易感性26，但是到目前为止，对于个人暴露环境我们还没有具体的建议。药物治疗可以预防未来发生的并发症，例如：气道重塑和持续性的气道阻塞，以及目前的症状。在实践中，我们并没有药物可以减少将来发生哮喘的风险，如早期持续性或间断使用吸入性糖皮质激素均不能减少学龄期哮喘的风险。如果已处方吸入性药物，教会父母如何正确使用吸入器是基本的。如果吸入性药物未起作用，首先检查他们是否正确使用药物，而不是忙于药物的升级治疗。有经验的呼吸科护士帮助看护者正确使用吸入性药物是至关重要的。
怎样治疗发作性病毒性喘息？
间断发作的症状应给予间歇性治疗（而且实践中发现这比较像父母的所做）。未能定期使用吸入性治疗并不会影响未来的呼吸系统健康，总之考虑儿童是否需要治疗是非常重要的。使用吸入性药物治疗伴有轻度呼吸窘迫的轻微呼吸症状比疾病本身更有问题。如果需要治疗，初始治疗应该为间断支气管扩张剂（短效β2激动剂或者抗胆碱能药物）。如间断使用β2激动剂或抗胆碱能药物控制症状失败，则需要升级治疗，下一步治疗是间断使用白三烯受体拮抗剂（孟鲁斯特），间断吸入糖皮质激素，或者二者联合使用。
PREEMPT研究是在220名2~14岁的儿童中间歇使用孟鲁斯特和安慰剂的对照研究27。从出现呼吸道感染症状开始治疗且持续至少一周，或者直至症状消失48小时。孟鲁斯特组因哮喘计划外门诊就诊次数减少（比值比（OR）值为0.65，95%可信区间为0.47到0.89），以及离开学校或托儿所的天数及父母误工的时间减少（分别为37%、33%，P值均<0.001），在2~5岁年龄组（约占研究组的80%）获益更大。上述研究结果在一个更大规模的3组（包括间断使用孟鲁斯特、持续使用孟鲁斯特及安慰剂组（每组约600人））研究中还未被证实28。此外，在238名12~59个月龄儿童给予标准治疗、间断使用孟鲁斯特、间歇雾化吸入布地奈德（唯一FDA允许应用于学龄前儿童的气雾类固醇）的比较研究显示，两组积极治疗获益小于或等于标准治疗组29。总之，这些研究表明，在病毒引起喘息的学龄前儿童中使用孟鲁斯特值得尝试。我们建议在病毒性感冒出现第一个体征时即给予治疗，在儿童病情好转后即可停药，而不是使用固定一段时间。
循证医学表明间歇吸入糖皮质激素为学龄前儿童发作性喘息有效治疗策略的一部分30。一个在129名1~6岁儿童中的研究证实，从发现病毒性上呼吸道感染症状开始，预先用750微克丙酸氟替卡松（在4岁以上儿童中使用最大许可剂量200微克，一天两次，4岁以下尚无最大许可剂量）10天可减少急救时泼尼松龙剂量（氟替卡松组出现上呼吸道感染占8%，安慰剂组为18%；比值比0.49，95%可信区间0.30到0.83）31。这样大的激素剂量，毫不奇怪会出现副作用，因而临床实践并不建议这样使用。另一项研究为常规雾化吸入布地奈德0.5 mg每天2次与在病毒性呼吸道疾病的时候间歇雾化吸入布地奈德1毫克每天两次相比较，在278名12~53个月儿童中的随机双盲对照试验显示二组的试验结果没有不同32。这项研究明确显示，常规雾化吸入布地奈德并不能阻止发作性病毒性喘息。较早的小规模试验也显示，吸入激素不能有效预防疾病的进展33。目前没有证据支持在发作性病毒性喘息的儿童中使用许可剂量内的吸入糖皮质激素有益。一些研究表明，间断吸入许可剂量以上的糖皮质激素可能对病毒引起的喘息儿童有效，然而，在实践中，考虑到正常学龄前儿童病毒性感冒的次数、持续时间以及副作用的风险，包括生长抑制和肾上腺衰竭，使用氟替卡松剂量大于150微克，一天两次是不明智的。目前还没有关于联合间歇吸入糖皮质激素和间歇使用孟鲁斯特的研究。
在发作性病毒性喘息中预防性连续吸入糖皮质激素有何作用？
没有证据支持在病毒性感冒期间无喘息的学龄前儿童给予常规吸入糖皮质激素治疗是必要的。然而对于严重的发作性喘息，需要反复住院或长期症状不稳定、需要在家管理的儿童，可以预防性吸入糖皮质激素。在任何情况下，关于吸入糖皮质激素治疗发作性病毒性喘息的临床试验都是在症状相对轻的儿童中进行的，所以如果用于重症儿童的治疗中，上述结论的说服力并不强大。如果治疗过程中患儿没有受益，应立即停止；没有证据显示试验性治疗的最佳治疗周期，但6到8周似乎是一个合理的时间。如果喘息症状改善，仍需及时减少剂量。应该指出的是，在一个小规模研究中，即使真的严重发作性病毒性喘息不伴嗜酸粒细胞性气道炎症，吸入性糖皮质激素（氟替卡松100微克，一天两次）也可以导致生长抑制，在这种情况下吸入糖皮质激素应该严格把握。如果我们怀疑孩子实际上可能有感冒症状，但被护理人员低估，吸入糖皮质激素试验可以发现孩子的症状比预想的多。学龄前儿童的治疗试验应该为一个固定的时间（如6～8周），并且如果症状复发、缓解或糖皮质激素治疗不必要时，都应该在约定的期限内停止。
对于学龄前喘息的初级保健，口服泼尼松龙有作用吗？
最近的研究对泼尼松龙在病毒性发作性学龄前喘息发作时的治疗作用提出了质疑。在一个以家庭为基础的研究，将至少有一次住院的217名学龄前儿童患者在下次发作治疗时随机分为泼尼松龙组或安慰剂组，结果显示治疗组未见获益34。在医院的研究，随机将未使用支气管扩张剂的687名学龄前儿童分为泼尼松龙或安慰剂组，泼尼松龙治疗组未见获益35。
这两项包括900余名儿童的研究提示，伴有病毒引起的喘息的任何学龄前儿童，无论是在社区还是在医院均不需要口服泼尼松龙36。然而这些研究，在症状较轻且24小时内出院的儿童中进行，以致这些研究并没有告诉我们在真正严重的学龄前病毒性喘息儿童中是否应用泼尼松龙。在没有证据的情况下，泼尼松龙将继续作为这一小群患儿的住院处方。
应该如何处理多重因素诱发性哮喘？
对于有喘息或对支气管扩张剂治疗敏感的咳嗽，且在没有病毒性感冒时仍感呼吸困难的学龄前儿童，应考虑试验性预防性药物治疗，包括吸入糖皮质激素，或者是白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）。在这个年龄组气道炎症不能常规测量,且许多儿童到学龄期变为无症状，不能假定此病的病理生理学与学龄期哮喘相同37。此外，孩子越小，越不可能有任何的嗜酸性粒细胞炎症，因此更不愿使用吸入糖皮质激素。虽然证据匮乏，但三阶段试验治疗为我们的临床实践所推荐（框图1）。
这3个阶段的目的是防止儿童被错误地标记和不恰当的处理，因为有人在孩子病情自发好转时开始使用药物。在学龄前儿童中使用长效β2激动剂未得到许可。
是否有其他的新的治疗方法？
一个小规模的双盲试验，在急诊室将41个1~6岁喘息儿童随机分为雾化吸入高渗生理盐水（7%）组或正常生理盐水（0.9%）组，二组均联合吸入沙丁胺醇两次，间隔20分钟。如果孩子住进医院，改为一天4次吸入盐水38。可能是由于小规模的研究，高渗盐水组的住院率和住院时间明显减少，但严重程度评分无显著变化。高渗盐水在急性学龄前喘息儿童中的治疗作用需要在更多的儿童中进一步研究来确定。推测高渗盐水可能诱导支气管收缩，这种治疗仅限于医院中进行。
帕利珠单抗已被用来防止高风险的婴儿呼吸道合胞病毒感染，例如极早产幸存者。每月注射药物的成本和不便意味着至今还没有适于所有婴儿的治疗方案。最近的一项双盲研究，随机将429个在妊娠33~35周出世的婴儿分为帕利珠单抗组或安慰剂组39。第一年,61%帕利珠单抗组患者的喘息天数减少，复发性喘息的婴儿比例从21%到10%。更有趣的是，只要随访婴儿到上学的年龄，该试验就可以回答，是早期呼吸道合胞病毒感染引起的哮喘,还是呼吸道合胞病毒感染仅仅是孩子易患哮喘的一个迹象，目前此项工作正在进展中。
有什么治疗计划？
根据症状的严重程度以及峰流量决定是否采取自我管理行动制定治疗计划，在学龄期儿童中广泛推荐。在一项随机对照试验中，200名年龄18个月至5岁因喘息计划外就诊或入院的儿童被分配到标准治疗组或接受自我管理组（发一个小包，包括小册子、自我管理计划书面指导、两个健康教育课程），二组的治疗结果并无差异40。尽管如此，许多人还会开展教育课程。
雾化吸入疗法的作用是什么？
除了那些因太弱而无法使用吸入器的孩子，雾化吸入治疗没有额外的优势。定量吸入器和储雾罐至少和雾化吸入一样有效的证据是明确的。
BMJ 2014;348:g15
