前言

妊娠期是否予以药物治疗是个困难的选择，必须综合考虑到治疗对母亲和未出生孩子的风险和获益。而这些风险和获益又必须与潜在疾病本身对母亲和孩子带来的风险进行比较。当母亲被确诊为患有即刻危及生命的疾病时，是否给予药物治疗的选择可能很显然。但是，当母亲所患疾病并非即刻危及生命，如某种精神障碍，是否处方药物就变得更复杂。关于胎儿在宫内暴露于精神药品后妊娠结局的相关文献非常多。本综述将总结妊娠期间使用各种精神药品对儿童发育的已知（和未知）风险，并总结当前文献存在的不足。本文也将讨论对妊娠期间精神障碍的临床管理方法。

发病率和患病率

妊娠过去被认为是精神疾病的保护因素，尤其是抑郁^1,2。但是，对于既往有精神问题（包括物质滥用障碍）的女性而言，妊娠和产后都是精神疾病可能恶化或复发的脆弱时期。约15％的妊娠女性患有某种精神疾病，约10%～13％的胎儿暴露于某种精神药品中^3,4。有精神障碍的女性即使服用适当的药物，也可能在妊娠期间复发。一项研究发现，约50％的心境障碍女性患者报告在妊娠期和妊娠后期有情绪症状⁵。此外，停止药物治疗后，妊娠期复发的风险增加。据报告，在妊娠早期停药的抑郁症女性患者中复发率为68%⁶。停止使用情感稳定剂的妊娠期女性中有81%～85.5％双相障碍复发，而未停药者的复发比例为29%～37%^7,8。精神分裂症患者中约50％停药后会复发。这些高复发比例表明对很多患者而言，妊娠期间都需要通过药物治疗预防复发^{9, 10, 11, 12}。本综述将审查目前对妊娠期间精神药品管理方面已知和未知的内容。

文献来源和选择标准

本综述选择的研究主要通过检索2000年1月1日至2014年12月16日期间发表在PubMed上的英文文章获得。我们通过设置筛选条件来获取关于妊娠期精神药品使用的队列研究、随机对照研究、系统性综述、荟萃分析和其他相关临床报告¹³。本综述通过使用PubMed限制性词汇分类术语（MeSH）来定义每个主要概念（精神药品和妊娠），并通过相关关键词术语来搜索PubMed引文记录中的标题和摘要（向作者索取）。虽然我们限制发表语言为英语，PubMed仍列出大量来自欧洲和其他外语杂志的文章，并与其他大型数据库存在重叠（如Embase，即欧洲版Medline ），也还包括了Cochrane图书馆的综述。其余研究则是通过对数据库检索所得文章的参考文献进行手工检索而获得。本综述汇总文献中与该主题最相关的临床治疗信息。

文献中的争议和不足

很少有研究探索哪种药物治疗妊娠期精神障碍最为有效，体重和代谢的变化可能对药物剂量有什么影响，以及这些药物对发育中的胎儿有什么长期影响。虽然传统上会尽量减少妊娠期药物使用，但是人们认为即使在妊娠期，某些"严重的"医学状况（如哮喘和高血压）也可能是药物治疗的指征。

相反，精神疾病则往往被认为是不那么"严重的"医学状况，妊娠期的精神药物治疗也是更不必要和可有可无的。然而，突然停用精神药物可以导致戒断症状和精神疾病的复发，而一些研究已经表明，妊娠期间暴露于精神疾病会导致母亲和孩子的结局都更差。

文献中一个重要不足在于妊娠期间使用精神药物是一个特定女性人群的重要"标识" ，她们与普通妊娠女性人群有着不同的危险因素。这些危险因素本身也可能影响到结局指标，而这些指标正用于评估宫内精神药品暴露带给孩子的风险。例如，患精神疾病的人群中，糖尿病、肥胖、吸烟和物质滥用较普通人群更常见。那些未能控制基础精神疾病及其相关危险因素的研究可能会发现精神药物与结局之间的关联，尽管这一结局是由于妊娠期服用精神药物的患者存在常见的其他危险因素，而并非由暴露于药物本身所致。

对妊娠期精神药物使用的利弊分析中，另一个常常被忽视的问题是未经治疗的孕产妇，其精神疾病对胎儿和新生儿带来的风险。证据表明妊娠期未经治疗的孕产妇精神疾病与暴露于该疾病的孩子结局更差具有相关性。妊娠期抑郁与孕产妇低体重、早产率增加¹⁴、新生儿低体重、烟酒使用增加及其他物质滥用¹⁵、对妊娠的矛盾增加，及整体更差的健康状况¹⁶（包括先兆子痫和妊娠期糖尿病）都具有相关性^17,18。此外，研究发现孕产妇产前的压力／应激会影响婴儿的性情¹⁹。暴露于孕产妇围产期抑郁的儿童较那些母亲没有抑郁的儿童皮质醇水平更高^{20, 21, 22, 23}，而这一现象可持续到青春期²³。重要的是，治疗妊娠期抑郁似乎能使婴儿皮质醇水平回归正常²⁴。这些发现可能能够部分解释宫内暴露于抑郁的孩子精神病理脆弱性增加的潜在机制²⁵。

妊娠期精神疾病是产后抑郁的重要危险因素，而产后抑郁与不良结局的相关性更明显。如低智商、语言发育较慢、注意力缺陷障碍风险增加、行为问题风险增加和精神疾病等不良结局都可见于产后抑郁女性患者的后代²⁶。然而，在争议妊娠期能否使用精神药物时，常常遗失或忽略这些研究结果。这可能因为我们倾向于思考精神药物暴露相对于无暴露的风险，而不是精神药物暴露相对于产妇精神疾病暴露（这显然会影响孩子）的风险。因此，在考虑妊娠期药物使用的风险和获益时，必须要考虑到妊娠期精神疾病对孩子的风险。

美国联邦食品药物管理局（FDA）妊娠分类和新"规定"

2014年12月，FDA发布最终版"妊娠和哺乳期说明书规定" ，强制更改处方药物说明书中有关妊娠和哺乳期使用的内容和格式。说明书更改于2015年6月30日起对提交FDA审批的所有新产品生效，并随后在其他药物和产品中分阶段实施。新说明书都将包括"妊娠"和"哺乳"部分，各部分都包括以下3项主要内容：风险总结、临床考量和数据支持。此外，还将新增小节名为"有生殖能力的女性和男性" 。其目标在于提供临床相关信息，以帮助药物处方者做决定，以及为妊娠和哺乳期使用药物的女性提供专业建议。该系统试图纳入所有当前可用的信息，来帮助临床医生权衡妊娠期处方药物的风险和获益。

由于该"规定"将在未来逐步实施，图1, 图2, 图3简要总结了此前FDA对妊娠期药物使用风险的分类。其分类包括A、B、C、D和X 5个等级，基于动物和人类研究提供的大量安全性证据进行判断。该系统5个分类等级中有3个采用来自动物实验的证据。很多临床医生以为从A类到X类的风险等级是越来越高的，其实不然。例如，B类药物是指没有足够的人类研究能把它们正当归为A类安全药物（或根据在人类中的风险等级归为C、D、X类）。口服避孕药属于X类是因为没有理由在妊娠期间使用它们，而不是因为有证据表明它们与先天缺陷相关。

图1    此前美国联邦食品药物管理局（FDA）对妊娠期抗抑郁药物使用的分类。PNAS=新生儿适应不良综合征

图2   此前美国联邦食品药物管理局（FDA）对妊娠期情绪稳定剂使用的分类

图3    此前美国联邦食品药物管理局（FDA）对妊娠期抗精神病药物、抗焦虑药物、阿片类物质依赖制剂和辅助性精神药物使用的分类NAS=新生儿戒断综合征；NICU=新生儿重症监护病房

属于同一类别中的药物可能有着截然不同的风险水平或不同等级的证据支持其所属分类。因此，FDA妊娠分类提供了"快速但粗糙"的评估，但是可能无法提供能指导临床实践的有用信息。希望通过在说明书上提供所有可用信息，而非粗略地把信息归入分类系统，可以使得医生和患者基于整体文献做出更明智的决定。图3也列出FDA对常见精神药品的分类。

妊娠期药物代谢和清除的变化

妊娠期间女性消化系统、心血管系统、肾脏系统及其他器官系统都会发生重大的适应性生理变化。这些变化显著影响着药物吸收、分布、代谢和排泄过程中的动力学特征。这些变化出现于妊娠早期，并在整个妊娠晚期仍持续波动，使血容量约增加50%、体脂增加和药物分布量增加。肾血容量、肾小球滤过率和药物清除也增加²⁷，肝酶的激活也发生变化（如CYP1A2活性降低，CYP2D6和CYP3A活性增加）。这些肝酶的变化主要是激素依赖性的，可以增加或降低药物的清除，并与精神药品的代谢高度相关，包括氟西汀（由CYP2D6代谢）和美沙酮（由CYP3A4代谢）。

所有精神药品都能从母体转移到胎盘系统，而药物从母体到胎儿的分布与妊娠期精神药品使用剂量的临床决策高度相关^28,29。同时多种药物联用可增加额外风险（如药物相互作用、诱导或抑制代谢途径、同时使用合法或非法药物对妊娠的不良影响）。

能帮助指导医生决定妊娠期药物剂量使用的数据非常少。仅有的证据主要基于观察性研究，而且鉴于个体之间高度差异应谨慎解读²⁸。如有可能，治疗性监测血浆药物水平可能有助于指导用药剂量。否则，临床医生只能依靠对妊娠期药代动力学变化的一般性了解和某些基本原则来判断。基本原则包括使用最低的有效药物剂量（能为孕产妇提供足够获益，同时最小化胎儿药物暴露的剂量）²⁹，频繁监测女性精神状态，并根据需要调整药物剂量³⁰。

抗抑郁药物是妊娠期开处的最常见的精神药品³¹。对妊娠期抗抑郁药物使用和对妊娠结局影响相关的文献很多，也体现了前文所述的问题。过去10年间有些研究发现抗抑郁药物可能造成不良结局，然而这些研究并没有控制基础精神障碍这一混杂因素。而随后更合理地控制该因素的研究发现没有增加不良结局的风险或得出相互矛盾的数据。虽然对其他类型抗抑郁药物的研究结果也进行了讨论，但是该领域研究主要侧重于五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）。"抗抑郁药物"一词表明该研究考虑了各种类型抗抑郁药物。

SSRIs

致畸作用

严重先天畸形在普通人群中的比例约为3%，其中被认为继发于药物暴露者的比例低于1 %³²。由于小样本、监测偏倚和未能控制潜在精神疾病和相关危险因素，对妊娠期抗抑郁药物使用和严重先天畸形相关性的研究变得错综复杂³³。整体上，这些研究结果都相互矛盾和彼此不一致。有研究报告SSRIs暴露使罕见畸形的绝对风险轻度增加³⁴，但是4项验证妊娠早期SSRIs暴露与严重畸形相关性的荟萃分析并未发现风险有显著增加^{35, 36, 37, 38}。关于其他类型抗抑郁药物的资料有限。在三环类抗抑郁药物风险的研究中，大多数未发现其增加致畸的风险^{39, 40, 41, 42, 43}，尽管一项大样本的流行病学研究发现严重畸形的风险显著增加[比值比(OR)1.36 ，95％可信区间：1.07~ 1.72]⁴⁴。除心脏缺陷外（见下文），对安非他酮的一些研究没有发现其与严重畸形的相关性^45, 46, 47。对其他类型抗抑郁药物的研究数据虽少，但尚令人放心^48,49。

心血管畸形

对妊娠期抗抑郁药物使用与心血管畸形之间关系的研究结果不尽一致。有些研究发现妊娠早期使用帕罗西汀与心脏畸形风险增加有关^46,50, 51，但有的研究并未发现^34,52，帕罗西汀依然是能否推荐妊娠期使用的药品中最具争议的抗抑郁药物^48,49。对安非他酮的研究也得出相互矛盾的结果。

葛兰素史克妊娠注册中心发现在回顾性和前瞻性报告中，心脏畸形的风险都是增加的，第二个回顾性病例对照研究也发现左室流出道心脏畸形的风险增加⁵³。但是，其他研究未发现风险增加^45,46，而且这一风险如果真实存在，也很低（暴露婴儿中发生率<1%）⁵³。重要的是，一项研究发现苯二氮类药物联合SSRIs增加了先天心脏畸形的发生率⁵⁴，而非单独使用SSRIs；而很多文献中并未控制其他药物暴露^48,49。总的共识是在单独使用抗抑郁药物治疗时，即使存在发生严重器官畸形的风险，这一风险也较低⁵⁵。

有研究发现抗抑郁药物和心脏畸形之间的关联很可能继发于抑郁患者潜在的其他危险因素。一项研究发现，被诊断为抑郁但妊娠期推迟治疗的母亲所生产的婴儿患心血管畸形的风险增加，表明这一风险与疾病本身相关，而非药物暴露⁵⁶。目前最大样本的研究（纳入人数超过90万女性）⁵⁷发现当控制基础疾病（抑郁）的影响后，妊娠早期抗抑郁药物暴露和心脏畸形之间没有相关性。最后，一项对前瞻性队列研究进行的荟萃分析也发现，在妊娠早期使用SSRIs与心脏畸形之间没有相关性⁵⁸。

自然流产

虽然这方面的研究也受到未能控制基础精神障碍和相关危险因素的限制，但是整体结果表明在妊娠早期使用抗抑郁药物与自然流产风险中度升高相关^{49,59, 60, 61}。研究所报告的OR值通常为1.4~ 1.6⁶²。

早产和新生儿低体重

整体上，研究表明服用抗抑郁药物的母亲早产的比例更高。但是，大多研究并未控制精神障碍严重程度和其他在精神障碍患者中更常见的混杂因素^48,49。近期一项系统性综述和荟萃分析纳入了41项原始研究，发现在任何时间使用抗抑郁药物与发生早产和新生儿低体重的总校正OR值是1.53，在妊娠晚期使用者为1.96⁵⁷。控制抑郁诊断也不能消除这一相关性，但是无法排除其余混杂因素。一项研究控制了健康习惯、抑郁障碍和精神疾病后，发现使用SSRIs的女性早产风险增加⁶³，表明存在某些生物因素^48,49。但是，妊娠期仅缩短3~ 5天，整体风险被认为中度⁶³。对抗抑郁药物使用和新生儿低体重风险的文献也因为有基础疾病的混杂而变得错综复杂，且研究结果之间往往不一致^48,49, 62。

新生儿持续性肺动脉高压（PPHN ）

PPHN是指出生后肺血管阻力没有下降，出现呼吸困难，导致缺氧和常常需要插管治疗。PPHN的病死率为10%～20%，可引起严重疾病⁶⁴。它较罕见，新生儿中有（1~ 2）/1 000会受到影响^65,66。已发现PPHN与很多因素有关，如孕产妇吸烟⁶⁷、糖尿病、脓毒症、吸入胎粪和剖宫产⁶⁶。

有7项研究分别探索了SSRIs类药物与新生儿PPHN的关联，得出了互相矛盾的结果。第一项研究发表于2006年，是该年FDA发布关于SSRIs和PPHN可能存在相关性的警告的基础⁶⁸。这一病例对照研究对377位患PPHN新生婴儿的母亲与836位未患PPHN新生婴儿的母亲进行配对比较，发现14例患PPHN的婴儿在妊娠20周后曾暴露于某种SSRIs类药物，而未患PPHN的婴儿中有6例发生同样暴露（在调整孕产妇糖尿病、种族和体质指数后， OR值为6.1）⁶⁸。

因此展开了其余6项研究。其中3项发现SSRIs与PPHN之间没有相关性^69, 70, 71，而另外3项发现有相关性^72, 73, 74，虽然其OR值都低于6.1。最近一项研究分析了近380万次妊娠，包括了128 950例妊娠期服用过抗抑郁药物的女性。该研究发现SSRIs药物暴露与PPHN之间的未校正OR值为1.51 (1.35~ 1.69）⁷⁴。但是，当该研究对潜在混杂因素进行校正后，分析发现OR值不再具有显著性（1.10, 0.94~ 1.29）。

对这些研究的解读因PPHN的发生与很多因素相关这一事实变得更为复杂，包括母亲吸烟、糖尿病和肥胖等，而这些因素也与抑郁症和其他精神障碍都具有相关性。考虑绝对风险值也很重要。在普通人群中每1 000个新生儿中约1~ 2个会发生PPHN^65,66。如果因使用SSRIs将患PPHN的风险提高6倍，那么每1 000个曾暴露于SSRIs药物的新生儿中，仅6~ 12个会发生PPHN （0.6%～1.2%）。因此，99％妊娠期服用SSRIs的女性将产下健康的不患PPHN的婴儿。

新生儿适应不良综合征（PNAS ）

婴儿暴露于抗抑郁药物后出现"戒断"症状的首例报告见于1973年⁷⁵。由于尚不清楚"新生儿戒断综合征（NAS ）"是由药物戒断还是药物毒性所致，所以"新生儿适应不良综合征"这一描述性术语可能更适合。

现存文献中存在几点主要不足，包括定义不一致、缺乏量化工具、评估时未使用盲法以及没有研究探索该综合征的治疗方法或预防措施。尽管如此，FDA于2004年实施对说明书做出调整，对妊娠后期SSRI和五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药物暴露可能与PNAS相关提出警告。根据说明书中的调整，"已报告的临床发现包括呼吸窘迫、紫绀、呼吸暂停、癫痫、体温不稳定、喂养困难、呕吐、低血糖症、肌张力下降、肌张力增加、腱反射亢进、震颤、不安、易激惹和持续哭泣"。

这使得很多医生在分娩前降低抗抑郁药物的剂量，虽然尚不清楚减量后是否能降低PNAS的风险或对母亲是否安全。大多数案例中PNAS是轻度和自限性的，并不伴随长期影响⁷⁶。数据表明抗抑郁药物暴露的婴儿中约三分之一至少有符合该综合征的轻度症状，当同时使用多种药物，尤其是苯二氮类药物时，风险会进一步增加⁷⁷。

尚需更大样本和更严格设计的研究来探索该综合征及降低其发生的策略。目前无充足证据表明从安全性角度来说，需要推荐在妊娠晚期降低抗抑郁药物剂量，尤其当孕产妇患有中重度精神疾病的时候。

自闭症

有一些研究探索了妊娠期使用SSRI与自闭症谱系障碍（ASDs）之间相关性。一项病例对照研究从医疗病历中提取数据，纳入298例患ASD的儿童，并与1 507例对照按照性别、出生年和所在医院进行匹配⁷⁸。研究发现分娩前一年中抗抑郁药物使用与后代患ASD的风险加倍相关[OR 2.0(1.2～ 3.6)]，而妊娠早期暴露的风险最高（3.5, 1.5~ 7.9）。有精神药物治疗史但妊娠期未使用抗抑郁药物母亲的孩子中，ASD的发病风险并未增加。

在一项纳入50多万名儿童的瑞典队列研究中，通过巢式病例对照研究探索母亲和父亲抑郁及妊娠早期抗抑郁药物使用与ASD风险的相关性⁷⁹。研究发现母亲抑郁与ASD风险增高有关（1.49,1.08～ 2.08），而父亲抑郁无相关性（1.21，0.75~ 1.96）。母亲抑郁和抗抑郁药物使用不增加伴智力障碍的ASD患病风险，但增加了不伴智力障碍的ASD患病风险（4.95,1.85~ 13.23）。尽管少数未被诊断为抑郁，但因其他精神疾病适应证而服用抗抑郁药物的母亲中，后代ASD患病风险没有增加（2.1，0.97～ 4.57）。该研究没有控制基础精神障碍的影响。

最新一项丹麦的队列研究于1996至2005年纳入626 875例活婴，把母亲在妊娠前和妊娠期间使用SSRIs类药物的信息与后代ASD诊断进行关联⁸⁰。研究发现，与从未使用过SSRIs的女性相比，妊娠期使用SSRIs与ASD风险增加没有相关性（1.20 ，0.90~ 1.61）。反而是妊娠前，而非妊娠期间，接受SSRIs药物的女性其后代患ASD的OR值是1.46 (1.17~ 1.81），表明这一风险很可能是基础疾病（抑郁）而非抗抑郁药物使用造成的。

情感稳定剂

拉莫三嗪

根据制造商赞助的拉莫三嗪妊娠注册中心和其他已发表的研究⁸¹，拉莫三嗪单药治疗没有增加先天畸形的风险；但是在妊娠期与丙戊酸合用时，风险估计大于12.5%（6.7%～21.7% ）。虽然这些初步研究似乎为妊娠期女性提供了一个替代其他抗惊厥药物的相对安全的选择，但是北美抗癫痫药物妊娠注册中心发现，妊娠期暴露于拉莫三嗪单药治疗的婴儿发生唇腭裂的风险显著增加了10.4倍（4.3~ 24.9）⁸²。然而，2008年发表的一项大型研究并未发现这一相关性⁸³。该研究通过病例对照设计，使用来自EUROCAT先天畸形注册中心的数据，评估拉莫三嗪暴露和唇腭裂的相关性。这一研究共从19个注册中心纳入出生于1995至2005年间的390万个新生儿，识别5 511例非综合征型唇腭裂患者。对照组包括80 052例非染色体、非唇腭裂畸形的其他畸形患者。研究发现相对于其他畸形，单纯唇腭裂畸形的风险并未增加。拉莫三嗪药物浓度可能随妊娠过程而降低，因此应对其进行监测，并根据需要进行调整⁸⁴。

丙戊酸

妊娠早期丙戊酸暴露与高致畸率相关（≤10%），包括神经管畸形、影响认知和大脑容量、颅颌面畸形、心脏畸形、腭裂和尿道下裂⁶²。近期另有两项研究发现丙戊酸暴露与自闭症相关。第一项前瞻性病例对照研究发现丙戊酸暴露的儿童其整体神经发育障碍的风险增加（校正后OR值6.05, 1.65～ 24.53）⁸⁵，其中ASDs最常见。第二项基于人群的研究发现，暴露于丙戊酸及丙戊酸与其他药物联合治疗的儿童，ASDs患病风险增加[绝对患病风险为4.42%，校正后OR值为2.9 (1.7~ 4.9）]⁸⁶。

对于希望继续服用抗惊厥药物的妊娠女性，医务人员应鼓励她们同时服用高剂量的可在理论上降低神经管畸形风险的叶酸（4 mg／日），并在妊娠中期通过超声检查筛查严重先天畸形。也应监测丙戊酸的血药浓度。

卡马西平

卡马西平也伴高致畸风险（比例为2.2%～ 3.3%），主要是脊柱裂和其他神经管畸形，以及颌面畸形、骨畸形、尿道下裂和膈疝⁶²。由于卡马西平是凝血酶原前体的竞争性抑制剂，它也可能增加新生儿出血的风险。与丙戊酸一样，使用卡马西平治疗时也应服用高剂量叶酸、筛查畸形和治疗性监测血药浓度。

锂盐

妊娠早期使用锂盐与名为三尖瓣下移的严重先天心脏畸形风险增加有关，发生于大约1/1 000的活产婴儿。原本认为妊娠早期暴露致三尖瓣下移畸形的风险更高（高于基线水平400倍），但是对妊娠期锂盐暴露的汇总分析发现，这一畸形仅发生在1/（1 000~ 2 000）的暴露婴儿中⁸⁷。也就是说，超过99％的暴露婴儿不会发生这种畸形。

既往也发现锂盐与围产期毒性相关，包括关于肌张力下降、紫绀、新生儿甲状腺肿和尿崩症的案例报告。对患严重双相障碍的女性来说，妊娠期复发的风险可能远超过三尖瓣下移畸形本身相对较小的风险。对她们而言，妊娠期间维持锂盐治疗可能是最适宜的。相反，对于既往有心境障碍发作而目前情感正常的女性，锂盐缓慢减量并在妊娠早期过后重新恢复剂量可能有助于降低产后复发风险。

关于宫内暴露儿童长期结局的相关数据非常有限，但是一项随访5年的小样本研究没有发现发生认知或行为问题的证据⁸⁸。

妊娠期应紧密监测锂盐血药浓度，并在分娩始动后维持或降低剂量。生产过程中应充分水化，产后剂量应降低至妊娠前水平（如果在妊娠期间增加了药物剂量），并紧密监测血药浓度⁶²。

抗精神病药物

一项发表于2004年关于抗精神病药物在妊娠期治疗原发性（非情感性）精神病的系统性综述发现，没有研究符合其入组标准，因此结论认为"对女性在妊娠期和哺乳期继续使用抗精神病药物尚缺乏可靠的证据，这应引起临床和伦理方面高度关注" ⁸⁹。但是，随着过去10年中更多证据的积累，似乎发现抗精神病药物在妊娠期是相对安全的，反而当存在严重精神疾病时不使用药物治疗会带来更大风险，包括自杀和杀婴的严重风险⁹⁰。

例如，一项研究比较了在妊娠期使用（n=1 021）和未使用（n=1 021）抗精神病药物的匹配女性队列，以及在妊娠期使用（n=1 200）和未使用（n= 40 000）抗精神病药物的非匹配女性队列的出生结局。研究发现未匹配队列中不良结局（早产、妊娠期糖尿病、高血压和胎龄过大）的风险增加⁹¹，但匹配队列中并未增加。这可能由于使用抗精神病药物的女性在基线时糖尿病和高血压患病率更高⁹²。

妊娠期处方抗精神病药物时必须也要考虑到药代动力学。CYP1A2酶在妊娠后期表达下调，因此可能需要降低奥氮平和氯氮平的剂量；而代谢药物的酶表达上调时，可能需要增加药物剂量⁹³。从母体向胎儿的胎盘转移最少的是喹硫平、利培酮、氟哌啶醇和奥氮平⁹⁴。

抗精神病药物可能加剧妊娠期正常代谢变化，增加妊娠期糖尿病的风险。很多抗精神病药物，尤其是第二代抗精神病药物（SGAs ），与孕产妇体重过度增加、新生儿体重增加和妊娠期糖尿病风险增加相关^93,95。通过个案报告、系列病例和基于人群的观察性研究，发现妊娠期糖尿病与抗精神病性药物使用相关，包括氯氮平和奥氮平^9,96, 97。因此，在妊娠后期通过常规超声监测胎儿大小可能对服用这些药物的女性是有益的^95,98。

仍缺乏对妊娠后期抗精神病药物暴露和对长期发育结局影响的证据，因此其风险不详。母亲在分娩前所服用的药物可能在胎儿体内蓄积，而婴儿肾脏发育尚不成熟，从而可能产生不良影响⁹³。已发现宫内暴露于抗精神病药物的婴儿会出现运动性不安、肌张力障碍、肌张力增加和震颤^96,99。少数探索第一代抗精神病药物（FGAs）宫内暴露与神经发育相关性的研究发现，5年后暴露组儿童没有智商和行为功能等方面差异^9,100, 101。对SGAs相关研究发现暴露与出生后6个月神经发育迟滞相关^102,103。但是一项前瞻性病例对照研究发现迟滞现象在12个月时变得不再明显^62,102。

FGAs

FGAs已经问世和广泛使用超过45年。虽然缺乏对照性研究，但是FGAs长期使用没有发现明显致畸或其他毒性作用，所以这些药物被认为较SGAs在妊娠期安全性更好。虽然少数控制不佳的研究表明FGAs使用与严重先天畸形的极小风险存在相关性，但是共识认为这一风险是很小的^62,96, 104。

尤其是美国妇产科医师学会（ACOG）声明，"奋乃静、氯丙嗪和氟哌啶醇未发现明显致畸作用"，并表示哌嗪吩噻嗪类药物（如三氟拉嗪和奋乃静）的可能致畸作用尤其有限¹⁰⁴。

最近，研究发现宫内FGAs暴露与早产风险增加有关，相较于SGAs暴露的女性队列（0.54, 0.33～ 0.87）和未暴露于已知有致畸性、胎儿毒性或未充分研究药物的女性队列（1.96，1.29~ 2.98）。妊娠晚期暴露与短暂锥体外系症状和戒断症状相关¹⁰⁵。2011年FDA发布了所有抗精神病药物对暴露婴儿发生异常肌肉运动和戒断症状的潜在风险的药物安全性信息¹⁰⁶。美国儿科学会指南推荐使用高效价FGAs来最小化药物对孕产妇的抗胆碱能、低血压和抗组胺能作用¹⁰⁷。例如，低效价抗精神病药物可能导致体位性低血压，尤其在妊娠中期，因此使用时需要密切监测血压⁹³。这些2000年的指南也不推荐使用长效抗精神病药物，因为其剂量控制缺乏灵活性，而且使胎儿长时间暴露于药物的潜在毒性作用。

SGAs

证据表明SGAs在妊娠期的使用并不比FGAs安全。SGA中奥氮平研究得最好，其妊娠期全球安全性监测数据表明研究结局与普通人群没有显著差异¹⁰⁸。但是，人们担心胎儿暴露于这些新品种的药物可能增加新生儿体重和胎龄过大的风险⁹⁵。一些研究认为妊娠期使用SGAs与低血糖发生风险增加相关¹⁰⁹。但是这可能是由于服用抗精神病药物的女性其基线糖尿病患病率较高^91,92，进一步说明对服用这类药物的女性进行系统评估和适当血糖监测的必要性。

氯氮平

已发现氯氮平与软婴综合征相关，因此推荐对宫内氯氮平暴露的婴儿在生命前6个月每周行粒细胞缺乏症检测⁹⁶。

抗焦虑药物

苯二氮类

对妊娠期苯二氮类药物使用的研究结果相互矛盾、充满争议。病例报告发现妊娠期使用苯二氮与围产期毒副反应相关，包括体温调节障碍、呼吸暂停、低Apgar评分、肌张力低下和喂养不良。此外，早期研究发现它还能增加唇腭裂畸形的风险。但是，更近期的前瞻性和回顾性研究发现妊娠期使用苯二氮并没有增加唇裂或腭裂的风险^110,111。基于人群的健康数据发现在控制孕产妇疾病特征后，暴露于SSRI联合苯二氮类药物的婴儿可能发生先天心脏畸形的比例较高（校正后OR值为1.18%，0.18%~2.18%）¹¹²。

在考虑苯二氮的风险和获益时，医生也需要考虑妊娠期未经治疗的失眠和焦虑带来的风险，即可能引起生理改变和降低自我照料水平、造成情绪恶化和功能受损。鉴于未经治疗的精神症状的后果和苯二氮药物使用相关的有限和有争议的风险，一些有强烈焦虑症状或睡眠障碍的女性可能发现获益大过任何理论上的风险。

加巴喷丁

一些研究表明加巴喷丁没有增加严重先天畸形的风险^113,114。2013年发表的一项研究也没有发现增加畸形的风险，但发现早产、新生儿低体重和被新生儿重症监护病房收治的比例更高¹¹⁵。整体而言，虽然加巴喷丁尚未获批治疗焦虑，但是它被认为是在妊娠期间管理焦虑症状的安全备选。

普瑞巴林

和加巴喷丁一样，普瑞巴林也没有获批治疗焦虑，但是它在缓解焦虑症状方面具有临床价值。对普瑞巴林的研究不如加巴喷丁系统，但是目前没有发现它会增加畸形风险。

丁螺环酮

动物繁殖的研究没有显示致畸作用，但是在人类中没有可用的数据。

物质依赖的药物辅助治疗

ACOG和其他专业组织推荐每年对所有患者进行处方药物滥用筛查，包括对所有妊娠患者进行早期筛查¹¹⁶。对阿片类物质依赖孕妇的标准治疗包括阿片受体激动剂的使用，这种干预措施也被称为药物辅助治疗。这种方法减少了阿片类物质的非法使用和妊娠相关发病率和病死率，并能改善新生儿结局^{117, 118, 119, 120, 121}。妊娠期阿片类脱毒治疗仅对拒绝阿片受体激动剂治疗的女性或没有其他治疗选择时推荐使用^122,123。

美沙酮

直到最近，美国对阿片类物质依赖的妊娠女性的治疗惯例是只使用美沙酮。基于几项随机对照研究显示，在普通人群中接受美沙酮治疗与没有接受受体激动剂的阿片类物质依赖者比较，其海洛因使用减少3倍，而物质滥用治疗的维持时间增加3倍^124,125。除NAS外，也缺少证据表明妊娠期使用美沙酮会增加先天畸形或不良妊娠结局的风险¹²⁶。

美沙酮暴露使新生儿患有NAS风险，其典型表现为自主神经系统、中枢神经系统、胃肠系统和呼吸系统功能失调。NAS发生率为55%~94%，而且与母亲美沙酮使用剂量无关^118,127。大多数患NAS的新生儿需住院脱毒治疗，常常在重症监护病房中进行。对这些新生儿长期神经发育的影响还知之甚少，虽然几项纵向研究已经表明与对照组儿童相比，阿片类物质依赖和接受美沙酮治疗的母亲的孩子在成年后没有认知表现的差异¹²⁸。

虽然已知美沙酮的药代动力学在妊娠期间会发生变化，但是几乎都不能指导治疗性药物监测。临床医生应密切监测患者是否出现戒断症状，并根据需要调整孕产妇美沙酮的使用剂量¹²⁹。

丁丙诺啡

对丁丙诺啡（一种阿片受体部分激动剂）妊娠期使用的文献研究很少，但在日益增加^{123,130, 131}。已有4项随机对照研究（n=271）比较美沙酮和丁丙诺啡治疗对孕产妇和新生儿结局的影响。其中3项是双盲研究且对随机序列进行了充分分配隐藏；4项研究中有3项脱落率在30%～40%¹³²。其中设计最严格的人类试验性研究发现，与经丁丙诺啡治疗的女性相比，经美沙酮治疗的女性生产的婴儿显著需要更多吗啡（平均剂量10.4 mg比1.1 mg），住院时间显著更长（17.5天比10.0天），治疗NAS也需要持续更久（9.9天比4.1天）¹³³。

研究表明美沙酮在母亲治疗维持上更有优势，但使用丁丙诺啡的母亲的孩子NAS可能持续时间更短¹³²。对那些无法使用美沙酮、拒绝美沙酮、过去对丁丙诺啡反应良好或目前经丁丙诺啡治疗稳定及从未接受过阿片类受体激动剂治疗的阿片类物质依赖的妊娠女性，应考虑使用丁丙诺啡治疗^123,126。虽然研究表明美沙酮和丁丙诺啡在妊娠女性中的使用都是安全的^{133, 134, 135}，但它们并不支持已经接受美沙酮治疗后妊娠的女性改成丁丙诺啡治疗^{130,136, 137, 138}。

关于丁丙诺啡联合纳洛酮治疗在妊娠期能发挥的作用仍存在疑问。一项病例回顾研究发现，使用这一联合制剂的妊娠女性（n=10）没有发生显著不良孕产妇或新生儿结局；但是，鉴于对该制剂在妊娠期使用的安全性和有效性的数据非常少，通常建议临床医生对使用该制剂的女性推荐在妊娠后换成丁丙诺啡单药治疗^139,140。

纳曲酮

虽然临床前期数据表明纳曲酮对啮齿类动物母体健康或后代先天畸形没有影响，但仍缺乏它在妊娠人类中使用的数据。据研究报告，25例孕期纳曲酮暴露的患者生产结局都是正常的¹⁴¹。在妊娠期开始纳曲酮治疗的潜在临床问题包括与同时非法或合法使用的其他阿片类物质激动剂相关的阿片类物质戒断风险。纳曲酮所诱发的阿片戒断症状增加了胎儿宫内窘迫、自然流产和早产的风险¹⁴¹。在纳曲酮诱导前，通过监督下阿片类物质戒断以创造一段零阿片时期也会构成相似风险，并增加孕产妇复发和潜在药物过量使用的风险。纳曲酮的使用也对临产和分娩及产后疼痛管理构成挑战。因此，虽然没有充分证据支持对阿片类物质或酒精依赖的妊娠女性开始纳曲酮治疗，但是对于已经使用纳曲酮并有所获益的女性而言，停药的风险可能超过对胎儿和妊娠的任何潜在风险。

抗组胺药物

抗组胺药物非常容易获取，也常常在妊娠期用于治疗恶心和失眠。此类药物包括苯海拉明、多西拉敏、羟嗪和非尼拉敏。发表于2014年的一项系统性综述纳入了2个队列研究（n=31）和8个病例对照研究（n=23），发现孕期抗组胺药物暴露与先天畸形之间存在相关性¹⁴²。然而，其研究人群的选择、未控制混杂因素和对抗组胺药物暴露和畸形表现的测量等方面都存在方法学不足^142,143。

虽然超过90％的妊娠女性报告曾使用非处方抗组胺药物治疗失眠¹⁴⁴，近期一项关于妊娠期催眠药物使用情况的系统性综述仅发现两项关于孕期抗组胺药物暴露的研究¹⁴⁵。其中一项发现暴露与先天畸形之间没有相关性⁵⁴，而另一项研究了睡眠和情绪方面的结局¹⁴⁶。包括右佐匹克隆、雷美替胺和唑吡坦在内的催眠类药物与严重器官畸形都没有相关性¹⁴⁵，但是使用唑吡坦超过90天与新生儿低体重（OR 1.39，1.17~ 1.64）、早产（1.49，1.28~ 1.74）和剖腹产（1.74, 1.59~ 1.90）风险增加显著相关¹⁴⁷。

兴奋剂

发表于2014年的一项系统性综述纳入3篇文章（41例哌醋甲酯妊娠期暴露），但这些文章都涉及与已知有致畸性的药物合并使用或药物滥用问题，所以研究结果中多种先天畸形和不良分娩结局都不具有普遍性¹⁴⁸。虽然有关于托莫西汀降低大鼠胎儿生存率的报告¹⁴⁹，但是其孕期暴露在人类中的安全性数据也非常有限¹⁵⁰。2014年的系统性综述没有纳入3项丹麦队列研究的结果（n=186 ，哌醋甲酯或托莫西汀；n=480 ，哌醋甲酯、莫达非尼和托莫西汀；n=222，单独使用哌醋甲酯）^{151, 152, 153}。其中第一项研究发现孕期暴露与自然流产（校正后相对危险度为1.55，1.03~ 2.36）和低Apgar评分（2.06， 1.11~ 3.82）风险增加相关¹⁵¹。第二项研究发现孕期暴露与由于母亲要求（OR 4.70 ，3.77~ 5.85）和存在特定指征（2.99 ，1.34~ 6.67）而择期终止妊娠和流产（2.07, 1.03~ 2.36）的风险增加相关¹⁵²。但是，使用兴奋剂的女性更可能是年轻、单身、受教育程度较低、接受社会保障金和同时服用其他精神药物。第3个研究发现妊娠早期暴露没有增加严重先天畸形的风险¹⁵³。

妊娠期精神药品管理的一般方法

理想情况下，应在女性妊娠前就制定好其精神障碍在妊娠期间的治疗计划。但是在美国，高达50％的妊娠是非计划性的¹⁵⁴，所以医生常常需要为已经怀孕的患者制定治疗计划。

鉴于数据表明精神疾病对母婴都可能带来风险，治疗首先应保证母亲在妊娠期间良好的精神状态。每个案例都应个别考虑。患者的精神疾病史、症状严重程度、药物治疗反应以及对妊娠期药物使用的主观愿望在设计妊娠期临床治疗的时候都扮演着重要角色。图4展示了为患精神疾病的妊娠女性制定临床治疗计划时的"经验法则" 。

图4    为患精神疾病的妊娠女性制定临床治疗计划的"经验规则"  ¹⁵⁵

指南

ACOG于2008年发布"妊娠期和哺乳期精神药品使用指南" ，并于2012年再次重申¹⁵⁶。图5列出了其主要建议。这一指南侧重基于现有证据提出对某些特定精神药品管理的建议。2009年，美国精神病协会与ACOG发布对妊娠期抑郁管理的联合声明，侧重妊娠期抗抑郁药物使用，并提出对计划妊娠、已妊娠但未服药和已妊娠在服药的抑郁症女性的治疗规范⁵⁵。2014年，英国国家健康与临床优选研究所（NICE）也发布对产前产后精神健康的临床管理指南¹⁵⁷。该指南侧重围产期精神健康问题的临床管理，而不是具体的药物建议。

图5    美国妇产科医师协会（ACOG）根据证据等级的主要建议。SSRI=选择性五羟色胺再摄取抑制剂；SNRI=五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂