前言

类风湿关节炎（RA）的全球患病率约为0.24%¹，虽然在过去的40年间，其事件病死率每年下降2.3%，但是据估计其标准化后的病死率仍为一般人群的1.5倍^2,3。最主要的死亡原因包括心血管病、肿瘤和感染⁴。另外，RA患者合并症的患病率高达60%⁵。虽然RA患者事件病死率的降低不能只归因于生物性改善病情抗风湿药(bDMARDs)，但多项研究已经明确了该药能减少致残，改善RA患者的生活质量⁶。但由于批准bDMARDs上市所要求的随机对照试验(RCTs)的设计方案本身就限制了伴有较多严重合并症的患者的招募，这就使得人们对于伴有慢性病的患者使用这些药物的疗效和安全性产生了质疑。

同样，对于评价这些药物对合并症的影响来说，这些临床试验的持续时间可能并不足够。观察性研究及注册类研究通常采用把bDMARDs用于更年轻更健康的RA患者，而把传统的合成类化学物改善病情抗风湿药(csDMARDs)用于伴有慢性疾病的患者，因此使其结果受限。这样的方案也低估了bDMARDs对于慢性病的潜在益处，例如血清胰岛素和胰岛素∶血糖指数的下降，以及使用肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂的患者心肌梗死发病率的减少^7,8。

目前RA推荐的重点在于bDMARDs的适应证，而很少讨论伴有合并症的RA患者的治疗^9,10。另外也很少讨论患者参与治疗决策的情况，即便参与治疗决策可能提高患者对于临床过程的满意度¹¹。本综述总结了伴有常见合并症的RA患者的bDMARDs使用情况，涉及伴有特定慢性感染、肿瘤、心血管疾病和其他慢性病的患者如何合理选择生物制剂的指导。另外，文章也将探讨伴有合并症但计划使用bDMARDs的RA患者的临床或实验室监测及药物调整方案。

来源与选择标准

我们的资料主要来源于PubMed和Cochrane数据库，我们从中检索了从1997年至2014年8月间开始使用bDMARDs的RA患者的资料。我们分析了TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、赛妥珠单抗和戈利木单抗）、阿巴西普、利妥昔单抗和托珠单抗。合并症包括心血管病、肿瘤、感染、间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性肾损伤、糖尿病和妊娠。检索词包括"rheumatoid arthritis"和"comorbid diseases"。共确定了超过2 500篇的英文文章，其中，我们复习了所有的临床试验、荟萃（meta）分析、前瞻性和回顾性病例系列研究、临床注册研究以及病例报道（n=500）。我们优先选择了报道伴以上合并症的患者在使用bDMARDs后的安全性及并发症资料的研究，特别是有长期随访的研究。考虑到本文的重点，最主要的资料来源是meta分析和国际注册的报道。当无其他研究资料时则选用病例报道。通过回顾已发表的学会及国际上的bDMARDs治疗RA的指南，对该文章进行了相应补充。与3位RA患者讨论，并获得他们对于该文章中提到的合并症情况的认可。另外，他们建议在决定是否选用bDMARDs时，应将生活质量作为参考因素。

感染和疫苗接种

bDMARDs的靶细胞是宿主抵御微生物病原体不可或缺的部分，他们本身就被认为是严重感染的危险因素。随着TNF-α抑制剂的广泛使用，潜伏性结核的复发以及严重的真菌感染已经成为严重的威胁。慢性病毒如艾滋病病毒（HIV）、乙型肝炎病毒(HBV)以及丙型肝炎病毒(HCV)感染的患者也处于病毒再激活以及病情进展的危险之中。

HBV

TNF-α水平在慢性HBV患者体内是升高的，它似乎对于病毒的清除和控制病毒的复制起着重要的作用。HBV的再激活最初报道于接受化疗、TNF-α抑制剂和利妥昔单抗的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性的患者，后续报道于HBsAg阴性、核心抗体(HBcAb)阳性的患者。

英夫利西单抗、依那西普和阿达木单抗都可能影响到HBV的再激活^12,13,14。在开始生物制剂治疗之前，常规筛查HBV以及对于高危患者预防性抗病毒治疗等措施，已经减少了报道病例的数量，而目前尚缺乏新的TNF-α抑制剂和其他生物制剂的相关资料。

利妥昔单抗，不论是单用，还是作为联合化疗的一部分，都可以降低乙型肝炎表面抗体(HBsAb)的滴度，HBsAg阳性患者的病毒再激活率为3.4%~80%，HBsAg阴性而HBcAb阳性的患者再激活率为1.5%~23.8%，有时会出现致死性的后果^{15,16,17,18,19,20}。对于HBsAg阳性的患者来说，预防性抗病毒治疗是明智而慎重的选择。一项回顾性研究显示，在接受阿巴西普的8例HBsAg阳性RA患者中，只有未经HBV预防性治疗的患者出现了病毒再激活²¹。

另有文献报道一例HBsAg阴性而HBcAb阳性的患者，在接受阿巴西普后出现HBV再激活²²。托珠单抗引起HBV再激活的资料较少，但有关于2例接受HBV预防治疗的患者以及1例HBsAg阳性但未接受抗病毒预防治疗的患者在使用妥珠单抗后未出现HBV再激活的病例报道^23,24,25。

最近的一项研究发现，179例HBsAg阴性而HBcAb阳性的患者，未曾行抗病毒预防治疗而接受各种bDMARDs（包括利妥昔单抗），随访2~5年，没有病例出现血清学转换，提示这些患者HBV再激活的风险较低²⁶。

因为耐受性好、价格低廉，拉米夫定成为最常用的抗病毒药，但是治疗5年后，有近70%的病例出现耐药，从而限制了它的广泛使用²⁷。其他的抗病毒药如恩替卡韦则更为成功，它可显著降低再激活率（与拉米夫定比：6.3%比39.3%；P<0.05）^16,28。

推荐（表1）

2012年更新的推荐中，美国风湿病学会（ACR）建议对于慢性未经治疗的HBV或经过治疗但伴有肝功能不全（Child-Pugh B级或更高级）的患者不使用bDMARDs，但对于那些仅是既往感染过HBV的患者则未作推荐²⁹。

更早些的关于HBV预防性治疗的共识指南主要是基于肿瘤科的数据。2015年，美国胃肠病学会（AGA）将免疫抑制疗法分为高危（HBV再激活的机会>10%，最明显的为利妥昔单抗）、中危(1%~10%,所有其他bDMARDs)和低危(<1%, csDMARDs)^30,39。

推荐在开始使用bDMARDs治疗之前，常规筛查HBsAg和HBcAb。HBsAg阳性的患者，应检测并记录HBV病毒的载量，如果使用中或高危bDMARD，在治疗之前一周应开始抗病毒治疗。抗病毒治疗的疗程应该持续至终止bDMARDs后3~6个月^31,32,33。欧洲肝脏研究学会(EASL)推荐，使用具有更好的抗病毒效能且病毒耐药性较低的恩替卡韦或替诺福韦，而非拉米夫定³⁸。对于HBsAg阴性及HBcAb阳性的患者，应该检测HBV病毒载量，如果能检测出，这些患者应该等同于HBsAg阳性的患者一样治疗。

对于HBsAg阴性而HBcAb阳性但未检测出HBV DNA的患者，是否使用抗病毒预防治疗一直存在争议。目前EASL和AGA都推荐，对于使用高风险的bDMARD利妥昔单抗治疗的患者，应当进行预防性治疗，虽然该推荐等级比较低^30,38。

他们也推荐对于中等风险的bDMARDs也采用这种方法，虽然推荐等级不强，且只有中等的循证医学证据。对于接受具有中等风险bDMARDs治疗的患者，进行病毒再活化的监测被认为是比预防性治疗更合理的方法，但应该和患者进行充分沟通⁴⁰。连续的监测项目包括肝功能、HBsAg血清转换以及HBV病毒载量^30,38。

HCV

在慢性HCV感染的患者体内，TNF-α水平是升高的，它对于病毒耐药起着重要作用。在一项针对既往没有接受抗病毒治疗的HCV患者的小样本RCT研究中，依那西普能显著增强患者对干扰素α2b和利巴韦林的反应，有63%的接受依那西普治疗的患者HCV RNA得以清除，而安慰剂组清除率仅为32%(P=0.04) ⁴¹。有些病例报道记录了HCV阳性的患者安全有效地使用了TNF-α抑制剂，但是以利妥昔单抗为基础的化疗却和HCV再激活的风险增高有关^31,42,43,44。

B细胞清除可能导致IgG水平降低、病毒复制或破坏的B细胞释放出病毒颗粒。使用利妥昔单抗后，细胞介导的肝细胞坏死可能随着免疫重建而发生^44,45,46。然而，利妥昔单抗成功地治疗了HCV冷球蛋白血症性血管炎，因此对于合并有HCV的风湿性疾病患者来说，利妥昔单抗被认为是安全的，仅出现过一例RA患者肝炎复发的报道^47,48,49。

有关阿巴西普和RA合并慢性HCV的资料有限,但是曾报道在2例患者中出现HCV病毒载量的轻微波动⁵⁰。托珠单抗用于HCV患者的报道也很少，因此相关信息也很缺乏^51,52。有一篇记录因HCV病毒载量和转氨酶增加而终止使用托珠单抗治疗的报道⁵³。然而，鉴于白介素-6对于肝细胞再生和增殖具有潜在的保护作用，以及其水平在慢性HCV、肝硬化和肝细胞癌中增高，因此我们需要积累更多的、长期的有关托珠单抗资料^52,54。

推荐（表1）

RA患者在开始bDMARDs治疗之前应该筛查慢性HCV。基于上述证据，TNF-α抑制剂是一种可行的治疗选择，文献数据支持依那西普的应用。在治疗过程中需要监测，可能需要行基线期肝活检、密切监测肝酶以及HCV病毒载量，因此肝病科医生应该参与该过程。ACR推荐依那西普可用于慢性HCV患者²⁹。对于急性或慢性HCV伴有严重肝损害(Child-Pugh分级B或C)的患者，则应避免使用生物制剂²⁹。

戊型肝炎病毒（HEV）

HEV感染通常为自限性和急性肝炎，很少发展为慢性HEV感染，但也可能导致爆发性肝炎，迅速进展为肝硬化，而这几乎仅见于由于器官移植、血液病肿瘤以及HIV感染的免疫抑制状态的患者⁵⁵。法国有2篇报道显示使用bDMARDs的患者出现了HEV感染^56,57。

推荐

目前没有指南提出需在bDMARDs开始治疗之前筛查HEV，但是当患者出现难以解释的转氨酶升高时，风湿科医生应警惕该病可能。

结核

RA患者结核病复发的风险是增加的,一篇报道显示与没有RA的患者相比，相对风险为2。其中，使用TNF-α抑制剂的患者的结核复发风险似乎最高，据报道为118/100 000人年，是未用这些药物的RA患者的4倍³⁵。

最常见的表现为肺结核，但肺外结核也有报道，当评估患者病情时应当考虑到这点^35,58。

TNF-α抑制剂也与非结核分枝杆菌感染的发病率升高有关⁵⁹。结核复发的风险在使用英夫利西单抗时最高（145/100 000人年），而使用依那西普时最低(80/100 000人年) ^35,60。利妥昔单抗和阿巴西普导致结核复发的报道很少，利妥昔单抗被认为更安全些^61,62,63,64。对全部托珠单抗的临床试验进行回顾后仅发现8例结核复发的病例⁶⁵。

推荐（表1）

ACR推荐在开始使用任何bDMARDs之前，需要筛查潜伏的结核感染²⁹。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共识提示，没有足够的资料推荐在使用利妥昔单抗之前必须进行结核的筛查，但是建议当存在严重的机会性感染时，不使用利妥昔单抗⁶⁶，然而又推荐对于预防性抗结核治疗有禁忌证或来自流行区域的患者⁹，利妥昔单抗可以作为一线的bDMARD。按照地区性的指南，在开始使用bDMARDs前，RA患者应该进行潜伏的结核感染的筛查，或者是结核菌素皮试（TST）,或者是γ干扰素释放分析(IGRA)，其中IGRA被推荐用于接受过卡介苗接种的患者。TST之后应当有一段时间的间隔期，再进行IGRA检测。

专家们在何种检测更优这一问题上并未达成一致，但是对于免疫缺陷的患者来说，这两种检测方法均可⁶⁷。应根据这些检测的使用情况以及对结果的解释制定地区性指南。阳性结果(TST或IGRA)的患者应该进行胸片检查排除活动性结核病；如果胸片未发现异常，应在开始bDMARD治疗前1个月开始潜伏性结核感染的预防性治疗²⁹。然而对于非暴露或非高危人群进行一系列结核筛查的价值尚不清楚⁶⁷。所有的TNF-α抑制剂都可能和结核复发有关，最安全的是利妥昔单抗。

HIV

免疫抑制治疗可能会进一步增加免疫功能缺陷患者的感染风险。已证实TNF-α参与HIV感染的发病和进展过程，因此理论上TNF-α抑制剂促进HIV病情进展的可能性很小。临床上TNF-α抑制剂已被安全地用于CD4细胞计数稳定于200×10⁶/L以上的HIV患者。有一篇报道细胞计数较低的患者在治疗后出现反复的多重微生物感染^36,68。利妥昔单抗似乎不增加伴有HIV的淋巴瘤患者机会性感染的风险³⁷。目前，合并HIV的患者使用其他bDMARDs的资料较少。

推荐（表1）

我们推荐RA患者开始bDMARDs治疗之前应该筛查HIV，基于上文提到的证据，TNF-α抑制剂对于CD4细胞计数稳定或高于200×10⁶/L的HIV患者可能是安全的。低CD4细胞计数、高病毒载量及同时进行免疫抑制治疗的患者使用TNF-α抑制剂的长期安全性尚不清楚。

免疫接种

在使用bDMARDs治疗期间进行灭活疫苗的接种被认为是安全的，但可能导致免疫反应变弱。TNF-α抑制剂可能不会影响肺炎球菌和流感疫苗的体液免疫反应，但是接受利妥昔单抗患者的两种疫苗血清转换率都较低⁶⁹。利妥昔单抗不影响之前流感疫苗接种产生的抗体的水平，表明疫苗可顺利接种，正如每次EULAR推荐指南中提到的，接种疫苗的最理想间隔时间为4周^70,71,72。在利妥昔单抗治疗24周后接种破伤风毒素是有效的，没有资料证明24周内是否有效，因此对于有高度风险感染破伤风的患者建议在这个期间进行被动免疫^72,73。阿巴西普和托珠单抗不会明显削弱对于破伤风和肺炎的免疫接种效果^74,75,76,77。

推荐

我们推荐RA患者应该根据本国的指南进行疫苗接种，在bDMARDs治疗之前合理地接种所有符合指征的疫苗。医生应该清楚接种的有效性可能会因为接受bDMARDs治疗而减弱，特别是接受利妥昔单抗治疗的患者，流感疫苗和肺炎球菌疫苗受到的影响会更大。对于正接受bDMARDs治疗的人群，接种活疫苗（麻疹-腮腺炎-风疹、水痘疱疹、黄热病及口服脊髓灰质炎疫苗）是禁忌的，如需接种应该在开始治疗之前至少4周进行⁷⁸。