前言

间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTD）最常见和重要的临床表现之一。虽然ILD发生在已知CTD的患者中，但它也可能是既往还未得到识别的CTD的首要的和唯一的表现。因此，ILD的患者需要对CTD进行认真的评估，特别是因为CTD相关的ILD （CTD-ILD）的治疗与其他特发性间质性肺炎如特发性肺纤维化（IPF）的治疗方法显著不同。CTD-ILD疾病谱非常广泛，因此对自身免疫抗体及其他具有自身免疫性疾病特征的认真评估至关重要。并且，ILD可作为治疗CTD导致的并发症存在。此外，在CTD中还可能会发生其他形式的肺部受累，因此，应在已知或疑似CTD的患者评估中考虑其他形式的肺部受累（表1）。在本综述中，我们将介绍CTD-ILD的诊断方法和潜在的局限性。我们将回顾目前的疾病治疗状况以及支持治疗情况，并将其纳入到这些患者的整体治疗方案中来。

CTD-ILD主要有两种表现形式。一是在已知的CTD基础上发展为ILD，二是作为CTD首要或唯一的表现。这些表现形式将分别阐述。

来源和选择标准

我们使用关键词和主题词联合检索方式从PubMed、Medline和Cochrane数据库中检索自1966年1月至2015年1月期间包括lung或pulmonary、interstitial lung disease、pulmonary hypertension、connective tissue disease、rheumatologic disease[包括rheumatoid arthritis、scleroderma、systemic lupus erythematosus (SLE)、polymyositis/dermatomyositis、myositis、Sj.gren's syndrome、mixed connective tissue disease]、treatment、therapy和management的所有文献。并对参考文献列表中的文章和相关文献进行筛选。排除非英文摘要和文献。我们基于研究设计的合理性和质量考虑证据等级，双盲随机对照试验（RCTs）被认为是最适合的设计，其次是前瞻性队列研究和回顾性病例研究。

已知自身免疫性疾病的ILD

ILD在已知自身免疫性疾病患者中很常见，患病率因CTD类型和确诊方法的不同而异。

类风湿关节炎（RA）

RA占美国人口的0.5%~1%^1-3，ILD是这些患者中最常见的肺部表现，发生于10%~20％的患者中⁴。ILD患病率根据确诊方法的不同而有所差别：肺功能、胸部计算机断层扫描或肺活检。

高分辨率胸部计算机断层扫描（HRCT）较肺量计诊断ILD更为敏感。有19％未选择的RA患者、60%~80％具有RA和呼吸系统症状的患者中存在HRCT异常。CT的最常见影像学表现包括网状影、蜂窝肺、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张及实变影^5-7。

肺活检标本的病理表现是最敏感的技术。在一些没有呼吸道症状的RA患者中，80％的外科肺活检中存在ILD⁸。在活检证实存在ILD的RA患者中，尽管也有其他报道，但寻常型间质性肺炎（UIP）最为常见⁹。呼吸系统疾病，特别是ILD，是RA患者死亡的重要原因。一项纵向队列研究显示RA-ILD使相关病死率增加约10%¹⁰。同样，最近一项关于RA病死率的全国研究表明，近10％的死亡是由于ILD所致，这与早期的单中心研究结果一致^11-12。

硬皮病

虽然硬皮病或系统性硬化症不如RA常见，但肺部受累在硬皮病中则较为常见。通常，硬皮病的临床定义根据皮肤受累的程度分型：正常（无明显病变）；局限性（肘部和膝盖以下的皮肤受累，无躯干处受累，面部和颈部可能受累）；弥漫性（躯干、肩、骨盆、面部的皮肤受累）。病变类型和内脏器官受累部位的关联已用于临床。

硬皮病的肺部受累具有ILD（尸检患者70％以上）和肺动脉高压（PAH）（占8%~12%）的特征; ILD在弥漫性硬皮病中更为常见，PAH在局限性硬皮病中更为常见^13-14。目前，硬皮病相关肺疾病是硬皮病患者的主要死亡原因。一项研究评估了1972至2002年之间硬皮病患者的死亡原因，发现死因由硬皮病肾衰竭转变为ILD和PAH¹⁵。

PAH特异性治疗的进展使硬皮病和PAH患者的病死率大大改善，过去20余年，1年和2年的生存率分别由68％和47％增至81％和71%。然而，这些估计可能会被PAH诊断时间偏倚所混淆，因为专家共识现在建议在硬皮病患者中常规筛查PAH，因此患者可能在疾病进展中得以较早诊断^16-17。在硬皮病患者中，肺高压（PH）可单发（PAH）或与ILD相关（PH-ILD）。PH-ILD较单发PAH相比，死亡风险增加5倍（危害比5.15, 95％可信区间1.73~15.3 ）¹⁸。

硬皮病-ILD疾病进展预测指标

通常，弥漫性硬皮病患者（基于皮肤受累的程度）较局限性硬皮病患者合并ILD的风险更高^19-20。然而，这可能与抗体相关，而非皮肤受累的形式²¹。弥漫性硬皮病最常见的自身抗体是抗拓扑异构酶I抗体，超过85％抗体阳性的患者进展为ILD。此外，该抗体的滴度与ILD的疾病严重程度和活性相关^22-23。

ILD进展的其他危险因素包括食管运动障碍和胃食管反流病²⁰。虽然许多评估ILD进展风险的生物标志物研究正在进行之中，但目前尚无单一或联合的生物标志物被充分验证用于临床。识别硬皮病-ILD病死率的预测因子也是重要的研究领域。2014年对27项研究进行的系统性综述指出了多项研究中确定的几个常见因素，但研究之间的差异程度也很大，也并未对混杂因素进行校正²⁴。总之，荟萃分析指出以下变量，即患者特异性[年龄增长、男性、用力肺活量（FVC）降低、肺一氧化碳弥散量（DLCO）降低]、ILD特异性（影像学病变范围和蜂窝肺存在），以及硬皮病特异性（硬皮病持续时间短）。

系统性红斑狼疮（SLE）

尽管有33%~50％的SLE患者合并肺部病变，但与其他CTD相比，ILD在SLE中并不常见，只有1%~15％的SLE患者有ILD²⁵。SLE患者肺部感染和肺癌的发生率增加。此外，所有肺的组成部分——胸膜腔、间质、气管和脉管系统——都可能受到疾病本身的影响^26-27。

发展为ILD的危险因素

长期疾病的病史（>10年）是发生ILD的危险因素²⁸。此外，雷诺现象、抗U1核糖核蛋白（U1 RNP）抗体、指端硬化和异常指甲毛细血管环与ILD的影像学表现相关。这表明重叠综合征或硬皮病特征的混合性CDT与SLE中ILD的发生有关²⁹。与RA相似，高龄也是SLE患者发生ILD的危险因素³⁰。在SLE肺部疾病谱中，狼疮性肺炎是一种急性和致命的肺损伤，院内病死率约为50%³¹。非致命性狼疮性肺炎在一些患者中被认为是慢性ILD的前兆。弥漫性肺泡出血也提示预后较差。

肺萎缩综合征

除了ILD之外，SLE中的第二个限制性肺疾病被称为"肺萎缩综合征" 。这种疾病并不影响肺实质。报道的发病率虽有所不同，但可见于0.5％的患者^32-33。这可能是由膈肌功能障碍引起的³⁴。危险因素包括疾病持续时间延长、抗核糖核蛋白（RNP）抗体的存在和胸膜炎的病史³³。

多发性肌炎（PM）和皮肌炎（DM）

特发性炎症性肌病的特发性包括PM、DM和临床上的无肌病性皮肌炎（CADM），所有类型均有不同程度的肌肉、皮肤、关节和肺的损害。以ILD为表现的肺部浸润可以从亚临床到快速进展，甚至致命^26,35。肌炎中ILD的发生率在20%~78%，并且与发病率和病死率的增加相关^36-39。

预后因素

一项单中心回顾性研究评估了在日本三级医院从1990至2012年间诊断DM-ILD、PM-ILD或CADM-ILD的114例患者连续性生存期的预后因素。PM-ILD、DM-ILD和CADM-ILD的病死率分别为16.7%、24.4％和37.2%，整个队列的总病死率为27.2%。这些结果与一些小型的研究结果相似，其报道的病死率为7.5%~44 %^37-39。急性或亚急性ILD和CADM（相对于PM）的诊断与死亡风险增加4倍以上相关⁴⁰。这些数据与既往的研究相一致，说明急性和亚急性ILD更难以治疗，且预后不良^38-42。

干燥综合征

因分类标准随着时间而不断改变，故很难估计干燥综合征患者肺部浸润的发生率。临床上显著的肺部浸润发生率为9%~24 %^43-45。相比，一项有关干燥综合征的大型研究中，75％的无症状患者可有肺功能、支气管肺泡灌洗和CT表现的异常⁴⁶。与RA和SLE相似，干燥综合征的肺部表现通常在疾病晚期出现，且很少有特异性⁴⁷。

干燥综合征可影响整个呼吸系统。小气道疾病，如滤泡性细支气管炎，是肺部受累患者的常见组织学病变。并发相关肺部疾病的患者与其他干燥综合征患者相比，生活质量和身体机能下降。此外，干燥综合征的肺部受累使10年病死率增加4倍。

ILD亚型

早期研究证实原发性干燥综合征中，ILD主要表现为淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。然而，在最近的一项病例研究中，只有17％的原发性干燥综合征患者组织学诊断为LIP⁴⁸。这一差异可能是由于LIP的诊断标准的修订，导致更多的患者被诊断为非特异性间质性肺炎（NSIP）。目前，NSIP是干燥综合征患者ILD最常见的亚型，发病率为28%~ 61 %^48-49。在缺乏干燥综合征其他诊断标准的情况下，SSA抗体的存在与影像学NSIP表现及肺功能受损相关，说明该抗体可能在肺部疾病的发病中起到一定作用⁵⁰。

混合性结缔组织病（MCTD）

MCTD在1972年首次被定义，而这一名称仍有争议⁵¹。一般来说，U1 RNP抗体阳性被定义为MCTD。但是，三分类系统已经建立了明确的诊断标准。其中两个以肺部受累作为诊断特征。事实上，MCTD患者的肺部受累较常见，发生率从47%~ 78％不等⁵²。近期一项匈牙利研究对201例MCTD患者平均随访12.5年（标准差7.2），发现近53％患有ILD，36％患有胸膜炎或心包炎，24％患有PH⁵³。挪威一项基于对126名MCTD患者的研究发现，52％的患者有HRCT异常，其中19％有严重肺纤维化。严重的纤维化与年龄相关，而与诊断或吸烟的时长无关⁵⁴。同一研究团队对147名患者的另一项队列研究表明，抗Ro52抗体与肺纤维化的严重程度相关。这些抗体与肺纤维化相关性的比值比（OR）为4.4 （1.8~10.3; P<0.002）⁵⁵。基于匈牙利队列201名MCTD患者临床特征的聚类分析发现，合并PH的患者较ILD患者有更高的病死率⁵³。因此，MCTD的肺部受累较为常见，并且可使病死率增加。

新诊断ILD患者的CTD评估

越来越多的人认识到ILD可能是潜在CTD的首要或唯一表现。在这种情况下，患者可能呈现出两种重叠的方式：一种是急性形式，或一种亚急性形式。

未知CTD患者急性发作ILD

急性进展性ILD通常发生在年轻患者中，健康人发生数周至数月的进行性呼吸困难提示ILD急性发作。这些患者往往由于Ⅰ型呼吸衰竭和HRCT上进展性磨玻璃影而住院，并迅速转入重症监护室。

在这样的患者中，关键及首要的是早期考虑ILD诊断。如果患者病情稳定，可通过支气管肺泡灌洗液和早期的血清学检查评估感染情况。表2提供了初步检验和相关注意事项列表。因为许多推荐是基于小样本病例研究或单中心研究，因此诊断的特异性和敏感性有限。在治疗急性期患者时，常常无法及时获得这些检验结果，因此需要在CTD确诊之前即开始治疗。此外，许多其他检验方法可考虑用于支持CTD的诊断。

可以通过大腿磁共振成像（MRI ）、肌电图或肌肉活检（或其组合）评估肌酶（肌酸磷酸激酶或醛缩酶）寻找患者的肌炎证据。这些方法中的每一种都可以用作诊断"无肌病"或无明显的肌肉无力性肌炎的证据。

由于在某些CTD（如硬皮病）中运动障碍的发生率高，如食管运动障碍，胸部CT表现为食管扩张，也可辅助诊断CTD。

当考虑有伴随ILD急性发作的血栓栓塞性疾病可能，以及考虑PH作为CTD的主要表现时，运用超声心动图诊断PH则是有用的⁵⁶。近期一项研究发现，与正常对照组相比，硬皮病患者的静脉血栓栓塞风险增加了2倍以上，突显了需要对该类人群进行静脉血栓栓塞风险的评估⁵⁷。虽然PAH最常见于硬皮病的诊断，但也可能发生在皮肌炎或多发性肌炎及其他CTD的患者中。此外，CTD患者也有发生慢性血栓栓塞性PH的风险，特别是SLE患者。

未知CTD患者亚急性发作ILD

对所有特发性间质性肺炎患者进行评估的关键步骤是识别ILD的已知原因。这一步是至关重要的，这是目前美国胸科学会／欧洲呼吸学会（ATS/ERS）指南诊断IPF的第一步⁵⁸。然而在临床实践中，新发ILD的诊断常依靠肺活检等有创的方法。因为仅在诊断不确定时推荐外科肺活检，所以通过对CTD完全评估之后⁵⁸，很少有患者需要进行外科肺活检。虽然血清学方法对CTD的诊断至关重要，但它并不能取代仔细的询问病史、家族史、系统性回顾和体格检查。患者经常出现与肺部症状无关的其他症状，如雷诺现象、皮疹或脱发、肌肉疼痛或无力、胃食管反流、关节疼痛或肿胀。因此，鼓励患者说出新近出现的症状是非常必要的。鉴于CTD可影响多个器官系统，对于非典型表现的患者，咨询风湿病学、皮肤科和其他专家常是有益的。

基于血清学检测的局限性

当对以ILD为主要表现或仅有症状的患者进行CTD评估时，有两个常见的问题。一是患者具有自身抗体，但不符合相关CTD的诊断标准。随着血清学实验如"肌炎特异性"抗体，包括抗合成酶抗体的临床应用，这一问题也越来越受到关注。图1为肌炎的确诊标准^59-60。诊断肌炎时，肌肉和皮肤表现被认为是疾病的主要特征。自从发现Jo-1抗体和其他抗合成酶抗体以来，许多携带这些高度特异性抗体的患者很少甚至没有肌肉或皮肤的受累。实际上"无肌病性皮肌炎"即用来描述在无肌肉受累情况下的急性肺部表现。需指出的是，我们对CTD的理解受到现有技术的限制。因此，需要与风湿病学组讨论重新定义CTD，包括将肺作为主要受累器官。

图1 肌炎的Bohan及Peter诊断标准^59-60

二是尽管患者具有某些指向性临床特征，但存在非特异性抗体如ANA阳性，而更为特异的抗体则不存在。这通常发生在如雷诺现象等情况下。因此，提出了一种新的CTD种类，被称为具有自身免疫特征的ILD⁵⁰。最近的ATS/ERS共识为用于研究目的将其命名为IPAF，即具有自身免疫特征的间质性肺炎⁶¹。尽管这种新的分类可能有助于正在进行的研究，但它对于那些诊断不明的患者并无帮助。

另一个问题是目前CTD的诊断受临床检验和自身抗体的限制。最佳实例是近来MDA-5抗体的发现。该抗体最初被描述为存在于CADM患者中相对分子质量为140 000 Da的蛋白⁶²。MDA-5以及其他临床检验的开展使先前未定义的ILD纳入IPAF。此外，随着临床检验的使用和MDA-5相关ILD抗体谱的不断扩展，MDA-5相关ILD疾病谱已经从急性ILD向更为良性的方向发展⁶³。近期的临床试验表明，目前未定义的CTD患者携带尚有待鉴定的自身抗体。在这些自身抗体被完全阐释之前，重新评估现有CTD的诊断标准可能是有用的。

ILD的分类：影像学和病理学检查

HRCT用于评估CTD-ILD可能患者。这种技术具有极大的诊断和预后价值，尽管准确的解释是至关重要的（图2），然而许多研究小组已经总结了用于鉴别UIP的特征性表现。ATS/ERS制定的IPF诊断标准为其影像学表现提供了有用的指南^58,64。患有CTD和UIP的患者似乎比其他组织病理学类型的CTD-ILD预后更差。因此，在考虑个别患者对治疗反应的可能性时，区分UIP、NSIP和机化性肺炎（OP）是非常有用的。但是并不是所有的治疗均会出现影像学改善，所以无论影像学表现如何，都应该开始治疗。

图2 结缔组织病（CTD）相关的间质性肺疾病在已知CTD以及不同的CTD之间可有不同的影像学表现。（A）硬皮病伴网格影。（B）硬皮病合并快速进展性间质性肺疾病和肺动脉高压；食管扩张。（C）硬皮病伴有肺部网格影及食管运动障碍，食管可见食物残留。（D）硬皮病伴有轻微网格改变。（E) Jo-1相关的抗合成酶综合征伴机化性肺炎的表现。（F) PL-7相关的抗合成酶综合征伴急性呼吸衰竭。（G）狼疮性肺炎。（H）干燥综合征伴囊性改变，可能继发于淋巴细胞性间质性肺炎。

虽然已有多种影像分期系统用于IPF，但并未在CTD-ILD患者中证实⁵⁸。然而，已经提出了用于硬皮病相关ILD患者的简单分期系统⁶⁵。该系统通过平均HRCT 5个独立水平的肺受累程度（网格影、磨玻璃影比例和网格影增粗），并将其与FVC相结合用于确定患者是否具有"局限性"或"弥漫性"肺实质发生。一项队列研究发现，与局限性肺部受累的患者相比，215名弥漫性肺部受累患者的死亡风险增加了3倍以上（危害比为3.46，2.19~5.46; P<0.000 5），结果具有临床意义。该系统是否可用于预测对ILD的治疗反应性或有效性，仍需开展其他的CTD-ILD队列研究。

外科肺活检对于已知和疑诊CTD-ILD患者的作用尚不清楚。侵袭性肺活检的主要争论点在于肺活检对于活检相关病变类型预后（UIP与其他类型）的潜在作用，以及诊断其他疾病如癌症的潜力。需平衡这些潜在的获益和风险，包括手术直接并发症（持续或未纠正的气胸）、手术相关的心肺并发症（心肌梗死或血栓栓塞事件）以及与手术相关的ILD急性加重。当考虑行外科肺活检时，必须权衡潜在的获益和风险（包括对治疗的影响）。患者必须是做出这一决策的主要人。作为外科肺活检的替代方案，气管镜和支气管肺泡灌洗液可用于评估感染，灌洗液细胞计数也可能适用于一些患者。

ILD作为治疗自身免疫性疾病的并发症

对于ILD和已知CTD的患者，药物治疗在CTD中的作用仍不明确。许多抗风湿药物和经常用于治疗CTD的生物制剂已经证实与ILD相关。框图1包含了常用药物列表。用于治疗CTD的药物综合及更新列表与ILD等的肺毒性相关，这一内容可在pneumotox.com上找到。

由于缺乏循证医学证据，以下观察和建议基于临床经验。当考虑患者ILD可能由CTD或其治疗引起时，治疗开始的时间对判断可能有帮助，也可能没有帮助。在一小部分患者中，当某一药物开始使用后，一些新的症状才随之出现。对于这类患者，停药并密切随访（有或没有短期的类固醇治疗）可能就足够了。对于其他患者，可在某一药物使用后几个月，ILD的症状隐匿性出现。这在RA患者中很常见，CTD和治疗都可能与ILD相关。因此，经常需要停药一段时间来评估其对ILD的影响。在此期间，类固醇可用于CTD并治疗ILD。一旦患者病情有所改善，特异性药物治疗需重新推荐使用。但需密切随访肺部病变，包括肺功能检查，并告知患者可能会出现症状反复，在此过程中患者需要报告任何症状变化。