真实世界证据已在全球卫生服务领域成为广泛关注的话题。然而，其定义尚未达成共识。作为一个广义术语，真实世界证据是指基于真实世界数据，综合运用多种流行病学方法而开展研究的总称。真实世界数据来源广泛，包括常规收集的医疗数据（如电子病历记录）、传统流行病学研究（如经典队列研究）、监测（如自发性药品不良事件监测）、管理数据库（如死亡登记、医保数据）或个人设备（如用移动设备测量的常规血压）。研究设计通常可以分为3类：实效性临床试验（可能是随机或非随机的）、前瞻性收集数据的观察性研究，以及基于回顾性数据库的观察性研究（框图1）。

真实世界证据可用于医疗产品的研发、提供临床实践和决策依据，如发现未被满足的医疗需求、为临床试验设计提供参考依据、上市后药物安全评估和药物警戒、确定医保支付范围、改善医疗质量、扩大医疗产品的适应证、评估医疗技术以及制定临床实践指南。另外，大量且多样性的真实世界数据还可用于探索如疾病负担、疾病预后及临床预测等非医疗干预的相关临床问题。

对真实世界证据的一个常见误解是传统随机对照试验（RCT）不能反映真实世界的环境，所有的观察性研究都是真实世界的情况。然而，随机对照试验也可能包含真实世界的特征（例如宽泛的纳入标准）；真实世界研究也可能包含非常规的医疗环节（如比常规更严格的随访）。传统随机对照试验和真实世界研究在研究特征上是连续的，并不是非黑即白的关系。在研究设计里，随着真实世界特征的增多，研究的外在真实性逐渐增强。

部分人也坚称：观察性研究在评估医疗干预措施在“真实世界”中的治疗效应方面要优于RCT。然而，具有实用性特征的随机对照试验由于可以使已知和未知影响因素在组间保持平衡，仍然是评估常见风险及获益的最佳证据。但当我们评估罕见危害、探索多种干预之间相互作用的危害问题，或提出问题假设以便未来进一步探索时，观察性研究可能成为重要证据。

真实世界证据与中国经验

在中国，真实世界证据的概念及发展起始于人们意识到传统临床试验的局限以及医疗卫生实践和决策需要更多额外的证据支撑。早在2002年，人力资源与社会保障部就举办了学术论坛，讨论将医保数据用于药物处方制定和药物经济学评价。

“真实世界证据”作为一个专业术语直到2010年才被明确提出来。当时是来自于中医药领域的研究者开展了一项“真实世界研究”以评价中医药干预，主要用于解决这些干预措施的复杂性问题。随后，不同研究团体开始接受这一概念，并使用了国际上通用的定义。在当时，诸如“结果研究”“比较效果研究”等术语也不时在使用，这些术语与真实世界研究在概念上存在部分重合。例如，中国医师协会从2012年开始推动“结果研究”，并推动使用观察性研究评估医疗干预措施的结果。2016年，中国循证医学中心组织了全国性培训班，系统全面介绍了真实世界研究方法，并于2017年举办了真实世界证据与医疗卫生决策的全国性学术论坛。

实际上，真实世界证据在中国的生产要远早于正式引入真实世界证据概念的时间。中国第一个公开报告的患者登记研究——上海肿瘤患者登记，收集了在1973至1977年间，15岁以下儿童的相关数据。之后，患者登记研究逐步发展建立。经检索PubMed 数据库，我们获得了自1983 年以来共338篇基于患者登记研究的文献。这些文献中，针对肿瘤、脑血管病、心血管病的患者登记研究占75%。随着真实世界证据概念的引入，更多的注册登记也随之建立（图1、附件1见网站bmj.com）。这些患者登记研究部分是基于国家层面开展的，由公共部门或私有机构资助；部分患者登记研究的目的仅为了疾病监测。

图1 基于中国患者登记研究和回顾性数据库的已发表的同行评议文章数量（更多细节请参阅附件1~3，见网站bmj.com）

利用回顾性数据产生真实世界证据的研究始于1993年；当时一项病例-对照研究收集了2 691例患者的纸质医疗记录数据，探讨胆囊切除术与结直肠癌风险。近年来，利用电子病历数据（EMR）开展的研究数量急剧增加，主要是由于信息技术的快速发展及2005年之后各大医院均陆续采用EMR系统。

中国报告的最早利用EMR数据开展的研究发表于2006年，主要探索了克罗恩病的临床表型与特征。目前在某些特定疾病中（如肿瘤），还通过标准流程和规范化的数据结构收集医院EMR系统的数据，从而建立专病数据库。这种收集数据的方式有不少是私立机构资助的。数据往往也是记录患者住院期间的信息，但如果患者转到其他医疗机构，获取患者随访数据则变得较困难。在某些地区（如厦门市），EMR系统是由当地卫生部门支持和指导的；这些地区的医疗信息系统通常将大医院和社区医院的EMR数据库系统、医疗保险数据库、出生和死亡登记数据库链接起来，从而使得对患者的长期随访追踪得以实现。至今，已有523篇关于中国使用管理数据库的研究在Pubmed发表（图1，附件2见网站bmj.com）。同样，关于肿瘤、脑血管病、心血管病的研究占大多数。

过去十年，中国在真实世界研究方面的精力主要集中于观察性研究，实效性临床试验的证据非常有限。通过检索Pubmed数据库和中国生物医学文献数据库仅发现16项试验被明确定义为实效性试验（附件3见网站bmj.com），且均为近十年发表，其中9篇涉及中医药治疗。这些实效性试验大部分样本量不大，仅3项试验的样本量大于700例（中位数280，范围50至28 130）。其中随访时间最长的试验评价了心血管疾病进行3年综合干预的可行性及有效性。这些实效性试验主要由政府提供资金支持。此外，也有一些综述性质的文章讨论了实效性临床试验设计的概念和方法。

真实世界证据的生产面临着较多挑战。基于实践经验和观察，已发现在运用回顾性数据时所面临的许多问题。其中最重要的是数据可及性和数据共享。对数据的保密和研究人员在多大程度上可以使用数据仍然还存在疑虑。关于数据的获得、知情同意以及患者隐私相关方面仍缺乏明确的政策支撑。第二个问题是数据的准确性、完整性和一致性。目前仍无用于研究数据收集和质量控制的系统技术指导。第三个挑战是伦理学问题。多数情况下，回顾性数据库研究的伦理审核困难、耗时漫长；伦理审查委员会常质疑该类研究的潜在获益。第四个问题在于运用回顾性数据库时缺乏严格的方法。例如，研究未设定纳入排除标准，甚至不设立对照等。实效性临床试验及登记研究在中国开展较少，主要是由于缺乏足够资金开展前瞻性研究，尤其缺乏来自公立机构的资金支持。由于患者可以不经推荐自由选择医疗机构和医生，医疗机构之间也缺乏数据共享，在开展此类研究时，维持较好的随访成为一个主要难题。

另一个所有真实世界证据都面临的问题是有限的研究能力与巨大的研究需求之间的鸿沟。受到良好训练的研究者，尤其是那些能深入理解不断发展的研究框架、方法、研究数据和环境的领军人物相当缺乏。

过去几年，临床医生、药物监管、医疗保险和其他卫生政策制定者对真实世界证据的关注和运用逐渐增加。目前主要用于对医疗产品在批准上市后的监测及评价、保险与支付决策。然而，各政策制定者对于真实世界证据的看法并不一致。和其他国家相似，对真实世界证据的看法也存在误解。因此，需要找到合适的方法和工具，恰当解释真实世界证据并影响决策制定已成为当前的一个重要问题。

虽然我国真实世界证据的生产仍处在起步阶段，但中国已启动了一些重要举措。其中之一是国家食品药品监督管理局国家药物不良反应监测中心于2015年发起的中国医院药物警戒系统（CHPS）。该全国性项目的设立是为了主动识别安全信号，并有效确证药物暴露与不良反应事件之间的联系，尤其针对院内的药物不良反应事件，弥补目前药物不良反应事件被动监测系统的不足。该系统将由300家医院的电子医疗记录数据库及医疗保险数据库构成，通过运用已有的药物风险分析评价工具，最终生成真实世界药物安全证据，促进决策制定。

另一项重要举措是建立中国卫生政策与技术评估研究网络。该网络受中国卫生部门委托进行常规或快速医疗技术评估。使用回顾性数据和公共监测数据，产生关于疾病负担、临床收益和危害的证据，用以评估创新或高成本的医疗卫生技术。当缺乏临床证据或无法获得当地相关证据时，回顾性数据将作为候选数据来源用于快速决策。

我们预计未来对真实世界证据的需求会持续增长。纳入来自中国人群的真实世界证据，制定循证指南将是一个重大发展。目前，已在心血管疾病领域率先开展：为了制定中国人群经皮冠状动脉介入治疗（PCI）指南，正在前瞻性开展中国冠心病医疗结果评价和临床转化研究（China PEACE）。

进一步提高中国真实世界证据的生产与使用

我们提出以下策略提高中国真实世界证据的质量和价值。首先，国家卫生健康委员会、国家食品药品监督管理局等政府机构应加强数据源方面的有关规定，如保密、隐私保护、数据共享和伦理审批等。建立明确的政策框架和规范性文件，将会对中国真实世界证据的发展产生深远影响。

其次，迫切需要发展一个促进科研机构和利益相关者之间合作的研究共同体。只有如此才能营造一个拥有共同目标、可以相互理解并共同努力的科研环境。比如，我们倡导建立诸如美国观察性医疗结果合作（OMOP）之类的项目；该项目是公共机构、学术界和私立机构等多方合作的产物。最近，一个全国性真实世界研究联盟（ChinaREAL）已在

中国建立，联合了来自于全国的研究者、临床医生、期刊编辑以及政策制定者等。该联盟的主旨是，生产适用于中国的高质量真实世界证据，并努力将证据转化为实践和政策。其中一项重要任务是制作统一和清晰的真实世界研究规范，并提高数据质量，规范诊断、程序和药品编码系统。

第三，作为非常重要的一步，是在学术机构建立学位和博士后培养体系，培养下一代研究者和领导者。对其他利益相关者（包括临床医生、政府决策者和企业）也应该接受相关培训，以促进真实世界证据的正确理解和使用。

最后，我们强烈呼吁公立和私立研究基金会支持相关基础研究，改进数据基础结构建设、开发新技术和新方法。我们相信，这些资助将极大改善我国真实世界证据的生产和使用。尽管中国真实世界证据发展的起点晚于发达国家，但我们相信，在各方努力下，真实世界证据将进一步推动我国循证医疗实践和政策决策发展。