研究表明感染性心内膜炎的年病死率可达30%¹，是一种能威胁生命安全的疾病。每10万人群中每年有3~10个人感染该病，也就是说全科医生平均每20年遇到1例该患者²。细菌通过口腔、肠道或皮肤进入血液，并在心脏内繁殖形成"植被"，通常附着在一个瓣膜上(图1,图2)。心脏内膜损伤、血流异常、心脏假体材料、免疫抑制反应或反复菌血症（框图1）增加了这些患者发生感染性心内膜炎的风险^3,4。

图1 感染性心内膜炎的发病机制

图2 感染性心内膜炎。在二尖瓣上可以看到赘生物（箭头所示）

口腔链球菌是20%~40%的感染性心内膜炎患者的致病菌^5,6，口腔卫生不佳是众所周知的危险因素⁷。破坏牙龈完整性的有创牙科操作可使口腔细菌进入血液循环，从而导致高危患者感染性心内膜炎的发生。因此，防止菌血症或细菌的黏附可能降低感染性心内膜炎发生的风险。

对接受有创牙科操作的高危患者预防性应用抗生素已超过50年⁸，预防性应用抗生素的效果已在动物模型中证实⁹，然而，临床证据的不足使其在近十年来受到了质疑。尽管如此，欧洲心脏病学会和美国心脏协会/美国心脏病学会的指南仍在继续倡导高危患者预防性使用抗生素^10,11。有争议的是，2008年英国国家健康与临床优选研究所（NICE）建议牙科操作前完全停止应用抗生素预防感染性心内膜炎¹²。

在这篇文章中，我们概述了避免预防性应用抗生素的证据、存在的争议和该领域内正在进行的研究，旨在为临床实践提供参考依据。

治疗建议不确定的证据是什么？

有创牙科操作会导致感染性心内膜炎吗？

有创牙科操作引起菌血症是感染性心内膜炎的必要前提¹³，但目前还不清楚牙科治疗是否引起感染性心内膜炎。荷兰针对427例感染性心内膜炎的前瞻性研究发现,其中只有31例（11%）患者在过去30天内曾接受过侵入性操作（医疗或牙科）¹⁴。法国的一个病例对照研究中发现，171例感染性心内膜炎患者和对照组比较，两者在前3个月内接受牙科操作的数量并没有显著性差异（比值比1.2，95%可信区间0.7~2.1）¹⁵。在一项类似的包括273例病例和对照的病例对照研究中，有36例（13.2%）感染性心内膜炎患者和2 7例对照者（9.9%）在3个月前接受过有创牙科操作（比值比1.6，95%可信区间0.8~3.4），提示发生感染性心内膜炎的风险与牙科操作的关联无统计学意义⁴。最近，中国台湾地区的一项回顾性分析研究将739例感染性心内膜炎的住院患者与无该病的患者进行了比较分析，结果显示3个月前接受牙科操作者发生感染性心内膜炎的风险并未增加¹⁶。这些研究表明有创牙科操作并不是大多数感染性心内膜炎的发生原因，但这些研究是在已经应用抗生素预防治疗的人群中进行的，可能掩盖了二者之间的关联。目前所完成的研究都不足以诠释这个问题^{4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15}。

如果有创牙科操作不是诱发感染性心内膜炎的主要因素，那么另一种解释是，社区获得性感染性心内膜炎可能是由于少量菌血症所致，例如日常活动中的咀嚼或刷牙、使用牙线（尤其是口腔卫生不良或牙周病）可使细菌通过口腔黏膜发生转移¹⁷。这种累积的"日常"菌血症的数量比有创牙科"操作"导致菌血症的数量大几个数量级。这可以解释为什么许多患者发生感染性心内膜炎之前并没有接受过牙科操作¹⁸。

在这种答案不确定的背景下，The BMJ恰逢其时地发表了一个基于法国人口的队列研究¹⁹。在人工瓣膜置换术后的138 876例患者中，与接受非有创牙科操作的对照组相比，接受有创牙科操作的患者3个月内发生口腔链球菌感染性心内膜炎的风险并没有显著增加(风险比1.25，95%可信区间0.82~1.82,P=0.26)。在21 471例未接受抗生素预防治疗的患者中，亦有同样的发现(有创牙科操作49.9%;风险比1.57，95%可信区间0.90~2.53，P=0.08)。随访1.7年间，有267个病例发生了口腔链球菌感染性心内膜炎，发病率为93.7/10万，而有创牙科操作导致口腔链球菌感染性心内膜炎的比率为1.4/1万。

然而，这些发现与同一研究中的病例交叉分析的结果并不相同，这一研究结果表明，发生感染性心内膜炎的患者3个月前接受有创牙科操作的频率高于未发生感染性心内膜炎患者（5.1%比3.2%，比值比1.66，95%可信区间1.05~2.63，P=0.03）。

这对于感染性心内膜炎高风险人群而言是具有循证医学证据的重要补充。研究结果的明显不一致性可能是由于整体队列与感染性心内膜炎之间不可忽视的差异造成的，例如，由于编码的局限性，口腔卫生和牙齿状况尚不清楚。病例交叉分析可能会更好地校正患者的危险因素，并提示有创牙科操作与某些患者的口腔链球菌感染性心内膜炎的相关性。重要的是，这两种分析都支持的观点是大多数感染性心内膜炎与有创牙科操作无关。

如果有创牙科操作可导致某些患者发生感染性心内膜炎，那么抗生素预防治疗是否能降低这种风险呢?

诸多研究表明抗生素预防治疗是一种减少菌血症的方法: 21项对接受牙科治疗的患者进行抗生素预防试验的meta分析显示，预防用药可使术后菌血症发生率显著降低(风险比0.53，95%可信区间0.49~0.57，P<0.01)²⁰。然而，目前尚不清楚减少菌血症的发生率是否也能相应降低感染性心内膜炎的发生率。在预防感染性心内膜炎方面，目前还没有抗生素预防的随机对照试验。因此，评估抗生素预防治疗效果的证据基础来自于观察性数据。对来自3项病例对照研究的meta分析显示^{15,16,17,18,19,20,21,22}，应用抗生素防治与未应用抗生素防治之间无统计学意义(比值比0.59，95%可信区间0.27~1.30，P=0.14) ²⁰。但是，这些研究不足以解决这个疑问，并且存在内在偏倚的高风险，所以整体证据水平很低²⁰。根据目前的指南，这些研究中的许多患者发生感染性心内膜炎的风险并不高，并且不符合抗生素预防的条件。本期发表的研究发现，在预防性使用抗生素的患者中，有创牙科操作术后3个月感染性心内膜炎的发病率较低[每100 000人年,78.1 (95%可信区间1.6~154.6)比149.5 (95%可信区间56.8~242.2)]。然而，可能是因为每组的病例数量很少的原因，这些比值在统计学上并没有达到显著性差异¹⁹。一项中等规模的回顾性队列研究证实了对接受人工心脏瓣膜置换术的高风险患者预防性应用抗生素的保护作用（其中一部分为牙科）²³。同样，一项基于人群的队列研究分析了在有创牙科患者中，预防性应用抗生素者和不应用者术后发生感染性心内膜炎的比率。结果表明，对已有心脏病的患者，预防性应用抗生素具有保护作用²⁴。

在指南修订限制预防使用抗生素后，另一种观察方法是检测感染性心内膜炎发病率的变化。2008年，在英国NICE建议停止对所有患者进行预防性抗生素应用之后，随访显示预防性抗生素的情况减少了88%，而感染性心内膜炎的发生率却高于历史趋势（相当于英国每月增加35例）²。然而，这项研究缺乏微生物学数据来证实这种改变是由于口腔链球菌导致感染性心内膜炎的增加。欧洲和美国的类似研究显示了不同的结果，预防性抗生素仍然继续用于高危患者（表1）。2016年7月，NICE更新了指南，指出不建议"常规"预防性使用抗生素，并且"此修正案应明确指出在个别情况下可适当预防性使用抗生素"³⁶。

预防性应用抗生素的风险和益处是什么？

有人担忧预防性应用抗生素的风险和低成本效益可能得不偿失³⁷。广泛预防性应用抗生素可能会导致抗菌素耐药，尽管这与抗生素单剂量预防应用之间并没有具体联系，但是过敏反应的风险可能会超过其保护作用。最近英国的不良事件报告分析表明，单剂量预防性应用阿莫西林,每年的不良事件发生仅有2例，无死亡案例，而预防性应用克林霉素（青霉素过敏者）导致了2倍的不良事件，且每3年有1个死亡案例³⁸。风险获益分析表明，对感染性心内膜炎中度或高度风险者恢复抗生素的预防性应用将有益于整体临床治疗效果³⁹。此外，这样的改变将导致英国每年节省(5.5~8.2)百万英镑的成本和增加超过2 600英镑的健康收益⁴⁰。

正在进行的研究能否提供相关证据?

牙科操作后发生感染性心内膜炎的几率很低，所以开展一项随机对照试验是很有必要的。目前尚不清楚是否会有一项足够大样本量的国际性多中心试验能够如期进行。欧洲心脏病学会和美国心脏协会/美国心脏病学会的诊疗指南建议：发生感染性心内膜炎风险极高的患者应该接受抗生素预防应用。目前尚不清楚安慰剂对照组的情况,"是否可用抗生素预防"应获得国际伦理批准。在这种情况下,重点是进一步证实感染性心内膜炎和有创牙科操作之间的关系。为此，我们进行了观察性研究，即IDEA研究，以证实这个假设。我们对配备信息化系统的英国国家健康体系(NHS)所属医院的牙科数据库进行了统计分析，以了解发生感染性心内膜炎的患者3个月内进行有创牙科操作者的频率是否高于前3个月的"保守治疗"者。这项研究将有助于了解有创牙科操作和感染性心内膜炎发生之间的相关性。在2009年4月至2015年3月的研究期间，已经找到了10 593例感染性心内膜炎患者和9 060万名接受过有创牙科操作的患者。该研究将在英国的人群中进行。因为抗生素预防应用不被推荐，有创牙科操作和感染性心内膜炎发生率的联系的设计会减少混杂因素的影响。有创牙科操作和感染性心内膜炎的相关性将支持抗生素预防应用的策略。另一方面，对假设的确认将为随机试验提供进一步的证据支持。

面对不确定性我们应该怎么做?

第一步是进行患者危险因素分层(图3)。根据欧洲心脏病学会和美国心脏协会/美国心脏病学会指南,我们提倡对下列高危患者进行抗生素预防:人工心脏瓣膜置入、既往感染性心内膜炎患者,或某些类型的先天性心脏病者。我们还建议进行牙科风险分层:高风险操作是指牙龈或根尖周区域的牙科操作(图3)。

如果患者及牙科操作风险很高,提供抗生素预防应用是合理的。

明确已知的潜在风险和益处

证据基础不足

再次确定告知患者：牙科操作导致感染性心内膜炎的风险极低（即使是高危患者）。

对于选择预防性抗生素应用的患者，建议牙科操作前60分钟单剂量口服阿莫西林3 g，对青霉素过敏者使用克林霉素600 mg⁴¹。

教育伴有患病风险因素的患者（包括中等风险：自体瓣膜疾病或二尖瓣主动脉瓣病变）预防疾病的重要性。建议患者：

保持良好的口腔卫生，每年至少进行一次牙科评估

控制感染，包括消毒皮肤伤口、针对细菌感染治疗性应用抗生素

劝阻纹身或皮肤打孔

告知感染性心内膜炎的临床表现⁴²（见补充文件：感染性心内膜炎患者的信息）。

对感染性心内膜炎的早期诊断可以挽救生命，牙科医生、全科医生和专科医生需要高度重视。