10年前，加拿大蒙特利尔42岁的心理学家Cynthia Turcotte迎来了人生最幸运的时刻，

她出生时就患有一种长期的罕见遗传病“脂蛋白脂肪酶缺乏症”（LPLD），这种病是先天基因突变导致的脂蛋白脂肪酶功能异常，血液里的甘油三脂堆积到相当高的水平，从而产生腹部剧烈疼痛和许多危及生命的病，如急性胰腺炎、肝脾肿大、心血管病等。

患上这种病的她，血液因为脂肪含量高变得又稠又白，

为了保命，她不得不严格控制饮食，

她从来不吃巧克力，奶酪和其他含脂肪的食物，酒也是一滴不沾，

并且，她很早就被告知没法怀孕，因为一旦怀孕，流产的风险非常高....

一次偶然的机会，她听说魁北克的Chicoutimi正在测试LPLD的药物临床实验，可能会有效果，

饱受病痛折磨的Turcotte立刻自告奋勇去了，她被注射了一种名为Glybera的药物。 才进行了一剂的治疗，她很快就神奇地恢复了健康，变成了一个完全的正常人，之前的那些症状再也没有复发过！

并且在几年之后，她成功怀孕，生下了健康的婴儿....

Turcotte并不清楚，她当年在实验中被注射的药物Glybera，是世界上第一个基因疗法药物！

这种治疗罕见病LPLD的特效药，是科学家们倾尽30年心血研制出来的，具有里程碑意义的药，它宣告了人类完全可以通过药物，修复人类先天的基因缺陷，从而治疗遗传病！

除此之外，Glybera还获得了另外一项“殊荣”，它一度是世界上最昂贵的药物，一支剂量要花费100万美金....

更让Turcotte想不到的是，她是世界上仅存的试用过Glybera的31人之一，

而这种世界上最昂贵的基因疗法药物，再也不会生产了....

这一切，让我们从头说起….

多年前Michael Hayden博士还在加拿大BC省的儿童医院做研究，也兼任临床医生….

那时候，一个奇特的现象引起了Hayden博士的注意，

Hayden不经意间发现，加拿大魁北克省的LPLD发病率比世界其他地方高出上百倍，

通常来说，LPLD在其他人群中的发病率是百万分之二到百万分之三….然而，魁北克的LPLD的发病率竟然高达百万分之200！

一开始，医生们对LPLD也束手无策，因为基因系统的异常，导致病人血脂含量超乎寻常的高。 尽管医生试着用降胆固醇的药物来治疗，却没有任何效果。

病人们能做的，就是尽可能地控制日常饮食中的脂肪，既然处理不了这些血脂，那干脆就不吃脂肪。

一次管不住嘴摄入了高脂肪的食物，就很可能要了LPLD病人的性命….

然而，无论LPLD病人如何严格控制脂肪的摄入量，他们的身体依然会不断变得虚弱，还会有很大的可能引发致命的胰腺炎….

尽管几十年前，在魁北克就有关于LPLD的病例传出，

但医生们一开始还不清楚LPLD的病因，只是有一些科学家怀疑它是基因缺陷导致的遗传病。

为了论证这个说法，必须首先找到跟LPLD有关的致病基因…

那时候，关于基因的研究还处在萌芽阶段，像Hayden这样的专家对基因的认识也处于摸索阶段中，

但是，为了解开LPLD在魁北克集中发病的秘密，Hayden果断把自己的研究方向转向了LPLD，期待找出LPLD的致病基因。

1986年，Hayden博士迎来了一位关键的帮手，来自荷兰阿姆斯特丹的John Kastelein，Kastelein的加入让Hayden博士看到了希望的曙光，

Kastelein刚一加入，便马不停蹄地开始了实验，

他首先获取了一个19岁LPLD患者的基因片段，指望从中寻找，导致病人脂蛋白酯酶（lipoprotein lipase）水平降低的基因层面的原因….

那时候的基因检测工具非常的原始，好在这位病人的基因突变非常明显，

连Kastelein都觉得无比幸运：

“如果不是他基因上的那个’漏洞’大得离谱的话，我们那次很可能找不出来，那可以说是非常重要的一个发现！”

找到有缺陷的基因之后，LPLD的这种病的来源差不多算是解开了。

遗传学家认为，这可能源于这种病的“创立者效应”（the founder effect），即这些LPLD的患者都拥有一个共同的基因突变祖先，这名祖先突变出了LPLD缺陷基因之后。传给了一些后代，又由于这些后代早期的生活相对隔离，很少和外界通婚引入新的基因，于是，通过数代人的积累，魁北克的LPLD的缺陷基因在当地同属一位共同祖先的人数中分布越来越广，

大家从共同的祖先那里继承了相似的LPLD缺陷基因，这里的人们遇上有共同祖先，且含有LPLD缺陷基因的另一半，很容易导致生出的后代里，LPLD的发病率远高于世界其他地方….

然而，找到致病基因只是第一步，

Hayden博士和他的同行们要做的是修复这个有缺陷的基因。

说起来很简单：

用新的正常基因代替有缺陷的片段！

然而，怎样把新的正常基因安放到身体里正确的位置？

Hayden博士和团队同事们都没想到的是，这一句话就说完的一个步骤，他们用了整整30年….

Hayden博士的团队想到了病毒，

病毒的尺寸足够小，能进入人体的细胞核，甚至接触到人类的遗传物质….

能不能用一种无害的病毒，携带人类的基因（用于修复的好的基因），当这种病毒注入到人体细胞之后，便开始大量繁殖，“感染”到所有的细胞，修复人体的每一个有基因缺陷的细胞，最终完成对整个人体的修复！！

这样一个场景和画面，想象起来无比美好，

然而，在基因工程还不够发达的当年，似乎是不可能完成的任务….

就在Hayden博士又一次一筹莫展的时候，又一位决定性的帮手加入了他的团队，他这就是Colin Ross博士。

Ross博士的经历也颇为奇特，仿佛基因探索是他的人生使命....

原来，他还是一个孩子的时候，班上有个同学就患有基因缺陷导致的遗传性疾病，

当时这位同学不行遗传了一种综合症，导致他身体和心理上都背负了巨大伤害，记忆力也很经常不集中…

这位同学的遭遇让Ross博士终身难忘：

“他真的是个好孩子，所有人都想尽办法让他在教室里待得舒适，但最终，我们还是没能留住他…这件事让我明白，我一定要去弄清楚那个我不熟悉的领域——基因！”

童年的经历，让Ross下定了要以基因为今后职业领域的决心。

之后Ross进入大学，刻苦学习，而基因工程也在这一时期取得了长足的进步….

2000年， 在McMaster大学拿到博士学位之后不久，人类基因组序列已经完成了排序，通过对比基因进行修复看起来似乎有了理论上的可能性….

刚一毕业，Ross就迫不及待地寻找志同道合，想要在基因疗法上大展拳脚的科研团队…

温哥华的Hayden博士和他的团队在LPLD方面的研究，引起了Ross的极大兴趣，他喜出望外，毛遂自荐给项目负责人Hayden博士写了一封长信，要求到他们团队工作，Hayden博士立马接受了他….

就这样，一个誓要为家乡医好罕见遗传病，一个为了对童年伙伴的承诺要掌握基因疗法，一群为了人类的未来苦心钻研的人，聚成了这么一个攻克LPLD的团队....

在他们看来，治好LPLD，不仅是治好一种罕见病遗传病，更是对众多遗传病的一项革命性的尝试！

Ross加入团队之后，立刻开始了基因疗法治疗LPLD的动物实验，

他们已经找到了一种合适的腺相关病毒（AAV）作为基因药物，可以将正确的基因（产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因）递送到动物的身体里，完成修复….

“这对我来说有点像攀登珠峰，虽然看上去是个不可能任何，但我依然乐观地认为，我们可以做到！”

他们开始在一只老鼠身上进行基因修复，这只老鼠有和人类相同的LPLD基因缺陷….

然而，不幸的是，LPLD的基因缺陷在老鼠身上作用太强，很多有LPLD缺陷的老鼠，往往生下来24小时就死了，根本等不到药物起作用….

然而，凡事也有例外，在失败了许多次之后，终于迎来了一次成功的结果，

这一次，被注射了基因药物的小老鼠没有死掉！

Ross依然记得2002年1月10日的那次关键实验：

“当我采到血液样本（老鼠的），可以看到血液没有呈现白色，非常漂亮，正常的血液。它太美了….”

药物实验成功了！

这个震撼人心的实验结果，被作为封面话题发表在了2004年9月的《人类基因疗法》期刊上，引起了业内的震动。

Hayden博士也无比激动：“这绝对是惊人的时刻，当你知道实验成功了之后…”

然而，在老鼠身上完成论证实验只是第一步，团队还需要进一步在其他哺乳动物身上的到论证，最后才是人类….

机缘巧合的是，在参加佛罗伦萨的一次学术会议中，Hayden博士与岛了新西兰的同行，这位新西兰同行告诉Hayden博士，他们刚好发现了一个家族的猫，携带有LPLD的缺陷基因，可以作为实验对象….

新西兰同行很快送了几只猫给Hayden博士的实验室，很快，在猫身上的实验也得到了论证。

犹如珠峰登顶的最关键的一步终于要来了，

Hayden博士测试的药物即将用与人体的实验，一旦成功，将进行商业开发，

推向市场！

他们必须寻找投资人，筹集资金用于临床实验，最后取得生产许可证！

Hayden博士既兴奋又忐忑不安，

他奋斗了将近30多年，就为了攻克这个疾病，彻底拯救LPLD病人….

“迎来这一刻的时候，整个实验室都疯了…”

“当时，推向商业化是目前科学发现用于治疗病人的唯一途径，毕竟，大学是不能制药的，只能做实验….”

Hayden博士打算在北美和欧洲都同时取得生产许可，来自荷兰的同行Kastelein牵头了荷兰的公司，

在欧洲的人体临床实验开始了，荷兰新成立的制药公司(Amsterdam Molecular Therapeutics，简称AMT）主导了这次实验。

这是史上第一次，人类的基因（修复LPLD）被打包到载体病毒里，然后注入志愿者的体内，病毒会在人体细胞内完成修复，之后继续复制自身和这个过程，直到完成整个人体的基因修复！

整个实验过程中，科学家们无比小心：

“我们做好了所有的规范，以防载体病毒逃到外界环境中，造出丧尸什么的…这绝不是开玩笑，毕竟病毒很容易变异。”

最终，实验获得了圆满成功….

2005年夏天，实验团队又招募了8名荷兰LPLD患者当志愿者，完成实验，

这一次，团队同样小心，所有病人穿过的衣服，排过的尿液，凡是可能引起“生化危机”的东西，统统都被销毁干净…

第一阶段的实验最终取得了圆满成功，这种基因药物，被正式命名为Glybera，公司决定回到加拿大开展第二阶段的人体实验，

这一次，Hayden博士的家乡魁北克，成为了LPLD的主要实验场所。这一阶段的实验，也是本文开头的病人Cynthia Turcotte参与的实验…

当她的主治医生刚刚提到Glybera，她便迫不及待地联系了Hayden博士，要求试用这种还在实验论证的药物。

“我听说这种药可能帮到我，让我有一个更好的人生，甚至可能会有小孩，我就决定了，我要去，我药试一试这种药！”

最终，分45次注射，Turcotte在大肌肉上注入了Glybera，整个治疗过程在几小时内就完成了…

不久之后，Turcotte离开了实验室，她最终完全康复，再也没有回来寻求过治疗。

几年之后，Turcotte生下了一个健康的孩子….

至此，这依然是个振奋人心的故事，

Glybera的人体药物实验完全成功，这是科学上一项革命性的胜利，能有效治疗基因缺陷导致的遗传病LPLD，更为其他基因疗法药物研制开了一个好头，证明基因疗法可以一劳永逸地解决病人基因问题导致的疾病！

然而，

这场科学上的胜利，却成为药物史上的失败案例….

自从取得了LPLD特效药研制成功之后，AMT制药公司很快就提交了关于Glybera的药物上市申请，但是遭到药监局的拒绝，认为试验的样本数不过。 审批不通过，药品迟迟不能上市，最终，加上公司的运营出现了问题，最终AMT公司被拖死，资金严重短缺。

两年半以后，AMT公司入不敷出，在投入几百万欧元生产Glybera却未获盈利之后，公司于2012年4月宣布破产清算….

Glybera作为公司资产，被卖给了另一家私人制药公司uniQure.

uniQure筹措了大笔资金希望能将Glybera进一步推向市场，并和意大利著名制药公司Chiesi合作，让Chiesi在欧洲出售Glybera，uniQure则主攻北美市场，

2015年，Glybera在欧洲公开售卖，刚一发布，就成功登上了各大媒体的头条：

“世界上最贵的药，一支剂量就要100万美元！”

消息传到加拿大，研发Glybera的Hayden博士和他的团队无比尴尬也无可奈何：

“我和我的团队没有从制药中获取到任何经济利益，我们只希望它能拯救病人，”

“看到Glybera成了世界上最贵的药，我完全高兴不起来，我不知道为什么会成这样，我知道很多病人负担不起。”

“像我们这样的研究人员，在定价上完全没有发言权。我们只完成了科学和临床治疗的工作，剩下的就是商业人员们决定定价….”

而Glybera的世界最高定价，制药行业的人表示，这个价格合情合理，他们是通过比较替代性治疗方案的价格计算的出来的：

“这并不算疯狂，人们会说这是世界上最贵的药。但归根结底，这个100万美金的治疗是一次性的。 跟其他的一些需要不停吃的药不同，这个Glybera只要进行一次注射治疗，就可以彻底根治这个基因疾病。 总的来说比需要终身治疗的其他方案便宜很多…”

“如果不用Glybera，可期待的治疗方案不能完全治好病人的病，需要终身不停地服药，算下来每年要花30万美金，所以我认为，100多万的一次性特效药，根本不算贵….”

“再加上这个病的病人本来就少，每个人又只需要一次治疗就根治。 如果不卖这个价格，也没有办法覆盖成本”

然而，现实是残酷的，

自Glybera商业化推向市场之后，仅仅只有一名德国女人买了这种世界最昂贵药物Glybera，

而且这还是她的主治医生想尽办法替她争取到了医疗保险，才得以支付了这一笔天价药费…

不过她本人表示，这钱花得确实值：

“一切都恢复正常了，我回去工作了，再也没有任何复发的迹象。”

除了她之外，再也没有人付过这100万美元....

2017年4月，在商业化推向两年后，Chiesi制药公司正式宣布放弃Glybera，

在欧洲的许可证到期之后，他们也不打算再续期了…

一群科学家，耗尽30年光阴，研制出来的世界上最成功的一款基因疗法药物，

却因为价格昂贵且市场狭窄，最终落得一地鸡毛….

真正需要它的病人却没办法负担起它的费用。

Chiesi公司最终留下了3份Glybera，它们分别以1欧元的价格卖给了一名意大利人，两名德国人，

成为这种特效药Glybera最后拯救的LPLD病人….

如今，生产Glybera的专利依然在UniQure公司手里，UniQure也不打算继续在北美生产了，因为“没钱赚”….

自此，史上最昂贵的药物Glybera，

从它问世到销声匿迹，

全世界总共有31人接受了治疗，大部分人都是在临床实验阶段接受的免费治疗，

Glybera正式退出历史舞台，仿佛从来没有被发明出来过一般….

然而这世界上，依然有许多病人，饱受LPLD的病痛困扰，

UniQure制药公司的人认为他们的决定合情合理：

“你要维护工厂运转，要办各种手续，测试产品，还要想办法保存新产品，不让它们过期，这些…都是高额成本….”

然而，对于将一生奉献给Glybera的Hayden博士及其同仁们，

这个结果令他们的心情难以平复：

“这不是我们想要的结局，虽然生活永远没有完美的结局，但这…太令人失望了….”

“但同时，Glybera也证明了一种可行性，对很多其他的疾病来说，可以凭借这条道路，寻找到解决方案….”

从人类第一种基因疗法特效药，到史上最昂贵的天价药，却最终销声匿迹，

这是科学史上的里程碑，却又是医学史上最悲伤的故事.....

Ref:

https://newsinteractives.cbc.ca/longform/glybera?curator=MediaREDEF

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红颜修道求飞升：主要是病人基数太小…而且这个药是一次性断根的。也就是说，市场需求非常小…的确是没什么利润。作为少数人，就这么被简单地放弃了…就像渐冻人，没有霍金，没有冰桶挑战，谁知道世界上还有一小群人这么痛苦地活着呢？

理性的白痴：这种类似的药被最终放弃有一个最重要的原因文章没有说就是得这种病患者极少，也就是卖药的预期收益还抵不上生产和推广成本，所以没有商业价值，不然大的药厂早就去收购了。文章也说了，到现在为止全球就32个人用过这个药，还包括了做双盲实验的人，病人太少了，就是熊猫病。

曹师傅侬好：不是药神救了那些病人，是我们。不，不是你们救了那些病人，是科学。

萌禽：我有个客户就是做基因疗法的，她也说这些根本就不赚钱，因为成本高，药又是一次性使用。赚钱的是那些你需要依赖它们吃个十几二十年的常规药。研究这些的真的纯粹是回馈社会，造福人类…可惜这个的结局太悲伤了。

懒惰的潜水艇:孤儿药的下场……这就是为什么药企不愿意投入大量人力物力研发孤儿药的原因。研发费用高周期长，临床试验困难，受众少，价格高昂，还得承受非议。

恍如隔世夏秋冬：人类文明独有的悲伤故事…

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