联合用药，指的是针对多种慢性疾病患者所采取的一种长期联合使用数种药物的治疗方法，通常是根据特定疾病指南用药以达到特定的治疗效果。联合用药的药物不良反应的发生率较高已是共识，主要来自药物-药物间相互作用(一种药物同时或先后影响另一种药物的起效快慢和作用强度)。药物相互作用对患者产生的风险随疾病和用药的数量增长而增加。

在一项相关研究中(见本期第425页；doi:10.1136/bmj.h949)，Dumbreck和他的同事们选择了英国国家健康与临床优选研究所(NICE)针对2型糖尿病、心脏衰竭和抑郁症所制定的3个临床指南，系统地寻找它们与另外11个NICE指南中伴发慢性疾病的相关药物-疾病间和药物-药物间的相互作用。药物-疾病间的相互作用相对少见，多数发生于推荐药物与慢性肾脏疾病。但作者发现许多潜在的严重药物-药物间相互作用，绝大多数是由于忽视了索引疾病指南所致。

通常情况下，特定疾病的诊疗指南很少考虑到目标患者可能合并其他疾病或使用其他药物。近期，一些慢性疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心力衰竭和糖尿病的指南中试图加入可能的伴发疾病。但是，这些指南每次只考虑一种伴发病，对于多种疾病并存的患者该如何管理并没有提出特定的建议。2007年6月，美国胸科学会和欧洲呼吸学会召开了一个国际疾病指南研讨会，利用COPD作为索引疾病模型，讨论其多种并发症的一体化治疗。综合其他建议，研究人员和指南制定者呼吁进行更多的相关研究，包括伴发病和索引疾病的治疗药物之间、伴发病的治疗药物和索引疾病的治疗药物之间、伴发病的治疗药物或非药物治疗与索引疾病之间的相互作用。

预防药物-药物间相互作用的最大挑战之一就是理论与临床实际的巨大差距。尽管药物开发和市场营销有具体的监管途径，但我们迄今未能从整体上来认识药物制剂。药物的作用网络，尤其对于多种疾病并存的患者，已远远超出特定的治疗靶点，只有在药物上市后监测到许多患者可能会受到伤害、严重和难以预料的副作用才会被发现。

老年患者尤其容易受伤害。多种疾病并存的患病率和联合用药率随年龄增长而增加。年龄的增长所伴随的药物代谢动力学和药效动力学在体内发生的生理改变，可能会增加药物-药物间相互作用的风险。此外，指南及指南所依据的研究中有关老年患者的证据很少。

在每个社会阶层的人群中，药物间相互作用所引起的不良事件的漏报使我们无法获知真正的患病率和临床效果。欧洲药监局已经表示，"不良事件的自报可发现药物-疾病间的相互作用，但药物-药物间的相互作用在药物授权使用之前仍不得而知"。对这类事件上报的重要性，急需向患者和医生做更多的宣教。

药物与基因也可以相互作用，但我们几乎没有研究涉及药物-药物间相互作用与遗传因素的累加效应。氯吡格雷是其中一个典例，证明遗传变异能影响药物的治疗效果。如果遗传的代谢能力较差(活性药物的生物利用率低)的患者合用质子泵抑制剂，则会进一步降低氯吡格雷的疗效，血管风险也会不可预知地增加。

医生应该如何帮助多种疾病并存的患者减少因不恰当的指南而带来的一连串问题，以及预防因联合用药后药物与药物间相互作用而导致的风险增大呢？要求医生从全方位整体考虑患者的病情，并在综合治疗的方式下运用更有效的药物。

首先，需要对每个患者进行全面评估，充分考虑患者的优先权和偏好，设计一个平衡利弊的个体化治疗方案。该评估还需考虑到许多可以影响药物有效性的因素，不仅仅依照特定疾病指南中有限的疗效证据。在老年患者中，这些因素可能包括认知功能障碍、缺乏社会支持。

其次，医生应该获得正确评估和整体考虑患者病情的支持。对医生而言，要记住慢性疾病所有的可能组合后所产生的潜在药物相互作用多不胜数，同时指南也要提及相关内容。我们意识到好的电子化处方支持工具可以对医生进行有效提醒，有助于改善处方和减少药物相互作用。

指南制定者也可能需要开发能允许相互检索特定疾病的电子化指南。目前有团队正研发可创建多层互动指南的在线工具，可自动更新并具有整合决策的支持工具，同时可在平板电脑和智能手机上使用。这种新方式使医生能够同时访问多个指南并且该方式通过结构化的问题对医生进行提问。

对于多种疾病并存的患者还需进行更多的研究以制定指导有效和安全的用药指南。与此同时，医生可通过新型的电子工具，更好地利用旧指南对患者进行全面评估，处理每位患者有关疾病、药物及特点的所有可利用信息，从而优化药物治疗。对这类易受伤害的患者来说，做正确的事情可能要优于正确地做事。