摘要

乳糜泻是具有基因特异性的个体，因摄入麦胶而激发的多系统免疫异常。乳糜泻的患病率在近几十年来逐渐增加，目前在西方人群中已达1%。尽管与饮食卫生相关的多种环境因素值得怀疑，但其发病增加的原因并不明确。乳糜泻的发病机制涉及与饮食中的麦胶成分相关的原发性及适应性的免疫反应。该病的临床表现多种多样，包括胃肠道症状、代谢性骨病、生育不能，以及其他多种多样的表现。虽然无麦胶食物对大多数患者的治疗有效，但这样的饮食令人烦恼并影响生活质量。因此。在疾病的不同阶段也需要非饮食疗法。本综述也总结了非乳糜泻性麦胶敏感症。对这一临床亚型的发病机制仍然缺乏了解，但这一现象使得无麦胶食品在人群中的应用受到重视。

前言

乳糜泻在世界各地的发生率为1%。但多数未能获得诊断¹。该病可导致种类繁多的症状，包括胃肠道症状及非胃肠道症状。该病是因摄入麦胶而激发的系统性自身免疫性疾病。乳糜泻患者的肿瘤患病风险增加，非霍奇金淋巴瘤的发病风险增加2~4倍，小肠腺癌的发病风险增加30倍，死亡的风险增加1.4倍²。

对储存的血清进行研究后发现，该病的患病率在近50年里增加了4~5倍，其原因不明，与饮食卫生相关的因素（对微生物的暴露和抗生素的应用）可能难脱干系³。尽管对该病发病机制的理解不断深入，诊断方法也不断改进，但多数情况下，该病仍隐性存在。那些未获诊断也未获得治疗的患者，因其胃肠道症状和胃肠外症状而导致死亡风险增加。同时上文提及的肿瘤相关病死率也有增加。

麦胶可以做为关键因素或伴同因素导致人体产生多种异常，对此方面的关注逐渐增加。现已证实，某些人虽未患乳糜泻，但也对麦胶敏感。非乳糜泻患者因麦胶诱发症状的生物学基础仍未可知。但可能与麦麸中麦胶以外的其他成分诱发免疫反应有关。本综述涵盖了乳糜泻及非乳糜泻麦胶敏感症，这两类患者均属于麦胶相关的疾病^4,5。

文献来源及选择标准

用"c(o)eliac disease""c(o)eliac sprue"及"gluten"作为主题词，检索2000年到2015年1月31日之间发表于PubMed的文献，同时也检索了书刊目录中的相关文章，还包括了2011—2014年间发表在消化疾病周的文章，以及2011—2013年间两年一度的乳糜泻论坛文献。文献复习中包括了随机对照试验、队列研究、病例对照研究以及横断面研究。纳入了数篇研究乳糜泻和非乳糜泻麦胶敏感症的随机对照研究，其研究规模适当，质量良好。多数研究均为设计良好的非随机对照研究，或有对照组的观察性研究。本文纳入了所有随机对照研究，并基于相关程度、样本量、研究质量和结果的考虑，纳入了其他一些研究。

全球患病率

目前全世界的乳糜泻患病率为1 %⁴。在瑞典，该病的患病率在15年前第一次受到关注⁶，随后其他地区逐渐报道有类似发现；某些年轻人群（瑞典12岁人群组）和老年人（芬兰52~74岁人群）的患病率甚至更高^7,8。总体而言，基于血清谷氨酰胺转移酶（TTG）和肌内膜抗体（EMA）检测的患病率普遍高于通过小肠黏膜活检证实的研究报告^9,10。

不同地域的患病率

不同地域的患病率或许并不源于诊断标准的差异。近期2项美国的研究经活检证实其患病率为0.7%～0.8%^1,11，这与早期来自北美的数据相一致¹²。相对于非裔美国人和美裔西班牙人，本病在白种人中更为多见^1,13。

欧洲的数据差异较大，英国及德国的患病率较低^14,15，而瑞典和芬兰或许是目前所报道的最高患病率人群，达到2%～3%^7,8。

欧洲及美国以外地区的患病率报道较少。中国报道的患病率很低（可能是因为中国人罕有DQ2及DQ8的HLA单体型）¹⁶。

在印度旁遮普邦进行的研究采用活检确定诊断，患病率为1%，该地区的主要食物为小麦¹⁷。在非洲撒哈拉地区，本病十分罕见，Burkina Faso地区采用EMA或TTG血清筛查600例人群未发现患病者¹⁸。

患病率与年龄

乳糜泻可在任何年龄段发病¹⁹，诊断后的绝对病死率较低^2,20，因此可以预期，在老年人中的患病率相对较高。但令人惊讶的是，儿童和成年人的患病率竟然相近¹⁰。成人高患病率的显著缺如见于队列研究的结果。例如，在20世纪80年代末期的10年间，瑞典幼儿中乳糜泻的发病率有着戏剧性的增加，因此，这部分人群的患病率在成人阶段保持高位²¹。对未经选择的个体进行筛查研究显示，获得诊断的及未获诊断乳糜泻的患病率均随时间推进而逐步增加（图1）^3,22,23。

图1 通过筛查试验证实乳糜泻的患病率随时间逐步增加

患者的一级亲属是高危患病人群，其终身患病风险在4%～17%^12,24。HLA DQ2纯合子的发病风险更高，在儿童期间罹患乳糜泻的几率可高达26%^25,26。二级亲属的发病风险较小，但相对增加¹²。

确诊乳糜泻的发病率

有数项研究提示，获确诊的乳糜泻发病率逐渐增加。北美地区的数据显示，乳糜泻的发病率自20世纪50年代以后呈持续增加，至2008—2011年间，已增加至17/10万人年^27,28。英国有类似的报道，在2010—2011年间，非选择性人群的调查数据为19/10万人年。

乳糜泻的发病率和患病率的增加取决于以下多种因素：

人群的基因特质（诊断的先决条件）

麦胶暴露或者是婴儿的喂养方式

其他环境高危因素

患者或医生对疾病的认识提高

检查方法增多，频度增加

患病率的增加也可能部分归因于检查方法的变化（血清学相对于组织学），但这并非唯一原因。因此，应该寻找其他因素来解释这种增加。

环境高危因素

在同卵双生子中，共同患病率仅为85%²⁹。共同患病不一致的现象提示，在乳糜泻的发病过程中，非遗传因素也十分重要。最突出的高危因素是麦胶暴露。在高麦胶负荷人群中的患病率高达1 %，例如撒哈拉难民营人群³⁰和出生于20世纪90年代初期以配方奶喂养的婴儿人群²¹。

婴儿期喂养方式

由于发现瑞典婴儿发病率增加与改变了对婴儿喂养方式的推荐相关²¹，因此，麦胶摄入时间、摄入量以及与麦胶有关的喂养方式等因素一直被认为是影响乳糜泻发病的因素³¹。然而，近期的3项前瞻性研究并未确定喂养方式与随后的乳糜泻发病有关^32,33,34。2014年的两项多中心随机临床研究证实，乳糜泻的发病与麦胶的摄入时间和母乳喂养的持续时间无关^25,26。然而，对于初始麦胶摄入量的数据需要进一步探讨，逐步增加麦胶暴露是否可以对乳糜泻的发病产生保护也需要继续研究。

新生儿期的暴露

瑞典的前瞻性研究在11 000人中汇集了新生儿阶段的乳糜泻高危因素。结果发现，剖宫产与乳糜泻发病无关（比值比1.06，95％可信区间0.99～1.13），但发现择期剖宫产者其婴儿乳糜泻的发病略有升高（1.15, 1.04~1.26）³⁵。这也许是因为择期剖宫产者的胎儿未进入产道，因此可能影响到婴儿的胃肠道菌群，并可能影响到乳糜泻的发病³⁵。

感染

如1型糖尿病等其他免疫相关疾病一样³⁶，病毒感染可能与乳糜泻发病相关³⁷，但病毒感染导致发病的证据未能获得结论性意见。幼年期或成年期的胃肠道感染似乎可以增加乳糜泻的发生^33,38,39，但这些研究的缺陷（回忆误差⁴⁰、缺乏特异性³³、数据仅在倾向性分析中存在显著性意义³⁸），使得对数据的解读存在一定困难。一项英国的横断面研究提示：胃内幽门螺杆菌感染对乳糜泻的发病有保护作用⁴¹。

吸烟

对于吸烟的数据存在差异并无结论。在英国等一些地区^42,43,44，吸烟似乎对乳糜泻的发病有保护作用。相反，其他研究并未显示出二者的相关性⁴⁵。吸烟对乳糜泻发病的影响或许需要基于人群的前瞻性研究数据进一步明确。

药物

一些药物，包括质子泵抑制剂和抗生素等，均可能与乳糜泻的发生有关^46,47，但是，对这类数据的解读需十分审慎，因为这些应用药物的人，其自身症状可能就是因为患有乳糜泻而未获得诊断，而并不是激发了该病发生。

病理生理

乳糜泻是遗传因素与外界因素（主要是谷胶）相互作用导致的疾病（图2）。出于免疫学的原因，疾病均发生于HLA DQ2及DQ8单体型的人群⁴⁸。

图2 乳糜泻的发病机制中涉及遗传因素（HLA-DQ-2和HLA-DQ8单体型）、饮食中的麦胶以及其他尚未明确的环境因素3方面的共同作用。机体的小肠上皮对麦胶成分产生先天性及适应性的免疫反应，导致特征性的抗体产生及组织学改变（上皮内淋巴细胞浸润及绒毛萎缩），并出现临床症状（如腹泻或缺铁性贫血）⁴⁹。TTG=血清谷氨酰胺转移酶，EMA=肌内膜抗体

麦胶是小麦、黑麦及大麦等谷物中的蛋白成分。麦胶蛋白富含谷氨酰胺及醇蛋白，在胃液、胰液和小肠刷状缘中的多肽酶的不完全分解下形成33个氨基酸的长肽链⁵⁰。该肽链经跨细胞转运及细胞旁途径通过上皮屏障进入固有层^51,52。不同转运途径在乳糜泻发病中的作用尚不明确。

对麦胶的免疫反应包括免疫系统先天的反应及适应性反应。适应性反应发生在固有层。TTG对麦胶蛋白进行脱酰胺基，由于改变了麦胶蛋白片段的电荷使其免疫原性增加，导致其结合于抗原呈递细胞的HLA DQ2和DQ8分子。麦胶蛋白激活CD4阳性T细胞，识别到由抗原呈递细胞传送的麦胶蛋白肽，并随后产生炎症因子⁵³，特别是γ干扰素⁵⁴。在此炎症链条中，金属蛋白酶的释放和其他介导组织损伤的因子共同导致了组织损伤⁵⁵。TTG抗体在疾病过程中的作用还不明楚，但是，可能与乳糜泻的系统性表现有关，如疱疹样皮炎等⁵⁶。

乳糜泻患者的上皮内淋巴细胞（IELs）增加，提示出现了机体的先天性免疫反应，因为，IELs可表达自然杀伤细胞（NK) T细胞受体NKG2D和CD9/NKG2A，可以识别上皮细胞内应激诱发的MICA和MICB基因产物以及HLA-E蛋白⁵⁷。白介素15(IL-15）在上调NK受体并产生上皮细胞毒性作用过程中扮演核心角色⁵⁸。上皮及固有层的相互作用机制尚不明确。近期发现，非麦胶小麦蛋白可以导致上皮细胞内源性损伤⁵⁹。

临床表现及筛查的作用

乳糜泻可发生于任何年龄段，然而，目前较少出现以腹泻、水肿及消瘦为特征的吸收不良综合征⁶⁰。

儿童

发现儿童患病的主要形式是由于患儿反复腹痛、生长发育障碍（瘦弱或矮小），也可以通过筛查高危人群发现⁶¹。

儿童中以腹泻为主要表现者不到10%，主要见于较低年龄就获得诊断的患者中^61,62。通过筛查发现者通常其家庭成员中有人患病或存在自身免疫病（1型糖尿病和甲状腺疾病）。确诊的儿童患者可以表现为超重甚至肥胖⁶¹。

成人

在成人中，尽管乳糜泻可以通过腹泻表现得以迅速确诊，但多数患者并无腹泻发生。大部分患者会有多种"非经典性"症状，如贫血（多源于缺铁，也可能是因为慢性疾病）⁶³、骨质疏松，以及其他多种表现。包括疱疹性皮炎、腹痛⁶⁴、神经系统或精神异常⁶⁵、生育不能、口疮性口炎⁶⁶和维生素缺乏⁶⁷。

筛查

通过筛查高危人群的检查结果可以诊断该病，也可以通过内镜检查偶然发现，多存在于反流病患者⁶⁸。大部分新诊断的患者体质指数正常，约15％的患者体重过低，也有同样比例的体重过高或肥胖者^69,70。女性多于男性，年轻的男性罕见⁷¹。

对于成人，也应该与儿童一样，筛查的高危人群包括乳糜泻患者家庭成员，以及1型糖尿病、其他自身免疫病和唐氏综合征患者。尽管乳糜泻符合世界卫生组织要求的筛查疾病标准，但并不推荐普遍筛查。由于筛查的结论存在差异，因此专家建议：应对高危人群进行筛查⁷²，而其他人群则不建议进行⁷³。近期英国胃肠病学会建议，可进行筛查的高危人群是指乳糜泻患者的家庭成员⁷⁴。

乳糜泻患者的病死率及肿瘤发病情况

病死率

多数研究的结果认为，乳糜泻患者的病死率^2,75和肿瘤发生相对增加^76,77。然而，如荟萃分析所示，这种病死率的增加幅度很小⁷⁸。英国的一项研究发表于2015年，结果甚至认为患者的病死率并不升高²⁰。其病死率风险的不同或许反映了地域的特征性因素差异（如疾病管理等），但是也可能与疾病的诊断标准不同或确定诊断的方法等有关。其绝对死亡风险并不高。在截至目前最大规模的研究中，儿童患者（20岁以下）在诊断1年后的超额风险（归因风险）为0.2/1 000人年，成人患者（诊断时已超过60岁）为8.2/1 000人年²。这一研究也表明，患病人群的常见死亡原因（心血管疾病和肿瘤）与普通人群相同。

肿瘤

非霍奇金淋巴瘤在乳糜泻患者中备受关注。早期报道在乳糜泻患者中该病的发生率增加10倍，现戏剧性的降为2~4倍。同期一项研究报道，其绝对超额风险为40/100 000人年^77,78,79。T细胞和B细胞非霍奇金淋巴瘤的风险均有增加。发生非霍奇金淋巴瘤的风险取决于黏膜能否愈合⁸⁰。胃肠道肿瘤中，最大规模研究显示小肠腺癌的发病风险增加（危害比31.0），但死于这种少见肿瘤的绝对死亡风险较低（2 882例患者中有10例）。其胃肠肿瘤增加的死亡风险为2/100 000人年⁸¹。

乳糜泻患者的乳腺癌和前列腺癌的死亡风险似无明显增加，这些肿瘤常见于普通人群^82,83。

其他与乳糜泻相关的合并症及并发症

与乳糜泻相关的常见合并情况为基因相关的其他异常⁸⁴。这种基因异常谱不仅包括HLA相关基因，也包括非HLA相关基因，如编码CTLA-4、肌蛋白1XB.IL2和IL21的基因也与乳糜泻有关⁸⁵。尽管如此，基于HLA系统的强烈优势作用，可以预期具有与乳糜泻相关的HLA单体型者（如1型糖尿病和自身免疫性甲状腺病）同样有乳糜泻高发风险⁸⁶。

自身免疫病

在多种自身免疫病患者中，乳糜泻的患病率达到5%。该病与乳糜泻的相关性是双向的，乳糜泻患者在诊断之前和诊断之后其自身免疫介导性疾病的发生风险均升高^87,88。有一种理论认为，症状轻微的乳糜泻确诊后，可以降低其他自身免疫病的发病风险。但这类研究的结果相互存在矛盾⁸⁹。

胃肠道疾病

乳糜泻也与其他胃肠道疾病有关联，如肝病和胰腺疾病^90,91,92,93。疾病的相关表现包括从无症状的血清转氨酶升高⁹⁴，到肝衰竭⁹¹、肝癌⁸¹和胰腺癌⁸¹等均有发生。在乳糜泻诊断后的1年之内，某些胃肠道肿瘤，特别是小肠腺癌的发病风险明显增加，由此提示，这种风险的增加可能源于某种不确定的偏倚或者是指征的混淆。

乳糜泻相关肝病中，发生风险最高的是原发性胆汁性肝硬化⁹⁵。但费用效果比分析尚未进行，但对于不明原因的转氨酶升高者及原发性胆汁性肝硬化患者，应进行乳糜泻相关检查。

心血管疾病

对这方面的关注部分是因为心脏缺血性疾病的危险性，因为研究结果是相互矛盾的。总体而言，北欧的研究结论是存在相关性^96,97,98，而英国的研究结果恰恰相反^20,98,99,100。心血管疾病的相对风险差异可能反应了背景因素的差异，如社会经济与吸烟等，在不同地域间存在较大差异。

妊娠

与获得诊断的乳糜泻患者不同，未获得诊断的乳糜泻患者往往有着不良的妊娠结局，如反复自发流产等^{101,102,103,104}。在大规模的研究中，已诊断的及未诊断的乳糜泻患者都不是先天性缺陷的高危因素¹⁰⁵。近期的数据提示，乳糜泻女性不孕的现象罕见¹⁰⁶。

小肠黏膜愈合的重要性及其评估

上皮内淋巴细胞浸润持续存在

在诊断乳糜泻后，采用无麦胶膳食后，小肠黏膜开始愈合。此过程缓慢，在一项研究中对241例成人患者进行系列性黏膜活检，其小肠上皮绒毛达到正常高度的中位时间约为3.8年¹⁰⁷。在某些患者中，其上皮绒毛高度虽然正常，但上皮内的淋巴细胞浸润持续存在。这种现象的意义尚不明确。一项研究分析了96例持续淋巴细胞浸润的患者与74例小肠黏膜完全恢复正常的患者，并未发现其生活质量和肿瘤发病有所差异，但该研究对这两种结局的判断方法不具说服力。持续存在上皮内淋巴细胞浸润者往往经常摄入燕麦，但这一发现并未在结论中加以解读¹⁰⁸。

持续性小肠绒毛萎缩

相对而言，持续存在绒毛萎缩者其临床结局大有不同。瑞典的一项基于人群的研究采用黏膜活检随访患者，结果发现44％存在持续性绒毛萎缩¹⁰⁹。然而，与不存在绒毛萎缩者比较，其总体病死率¹¹⁰、心血管结局¹¹¹、生育并发症（活检随访5年的妊娠妇女）¹¹²等，均无明显差别。但淋巴细胞持续浸润组的淋巴细胞增生性疾病比黏膜完全正常者明显增加（危害比2.25，1.18~4.34，绝对增加风险为57/100 000人年）。持续绒毛萎缩者的髋关节及其他骨折的风险也明显升高，原因可能是骨质疏松¹¹³。

黏膜活检随访

在采用无麦胶膳食后，黏膜活检随访对于评价麦胶暴露的敏感性高于TTG抗体的改变¹¹⁴。对于难治性疾病，黏膜活检也有助于鉴别持续或反复存在的症状是否与疾病相关。然而，并不明确是否应该对所有患者进行黏膜活检随访。治疗指南中也注意到，临床医生并不赞成对启动无麦胶膳食后症状消失的患者进行常规黏膜活检随访，所以并未建议普遍进行该项检查^74,115。但是，基于持续绒毛萎缩与长期病死率增加的可能性（特别是淋巴细胞增生性肿瘤和骨质疏松性骨折），支持该方法应用于高风险患者。持续绒毛萎缩患者，即使是无症状者均应该进行膳食方面的强化教育，这些做法有助于改善组织学表现¹¹⁴。

治疗

饮食

目前已知的治疗乳糜泻的唯一方法是终生严格坚持无麦胶膳食。限制饮食可以使大多数患者的症状消失，平均需要4周时间¹¹⁶。症状改善（包括腹泻消失，腹痛缓解）早于血清TTG抗体水平恢复正常（约需数月或1年以上），随后是组织学改善。如上所述，并非所有患者的肠黏膜病变都可以消失。在瑞典的人群研究中，受教育程度低下与黏膜绒毛持续萎缩相关，这提示患者可能未坚持严格的无麦胶膳食¹⁰⁹。

无麦胶膳食的局限性

无麦胶膳食在应用得当的情况下通常是有效的，但也有些患者并不满意。其费用昂贵，与面包和其他面食相对应的替代食物价格不菲¹¹⁷。这会使患者在参加社交联谊、宗教仪式和聚餐时显得孤立。严格限制麦胶也十分困难，其来源有时十分隐匿（框图1）。某些药物、调味汁等可能含有麦胶，这会成为患者产生焦虑的原因。这些食物会使他们出现轻微的急性症状，并使他们担心随后的生活行为安全。如果他们每日都在担心麦胶暴露，也就不奇怪，在一项问卷调查中患者会认为即使坚持无麦胶膳食也会像终末期患者一样罹患肾病¹¹⁸。这种膳食的缺点也进一步被证实，研究显示约20％的患者在诊断后仍然有持续症状或症状反复，其最常见的原因依然是麦胶暴露¹¹⁹（其他原因还包括在确诊后合并存在的肠易激综合征、额外的食物不耐受、显微镜结肠炎和小肠细菌过度生长）。

由于无麦胶膳食的上述问题，大多数乳糜泻患者都对非饮食治疗方法青睐有加¹²⁰。

非饮食疗法

药物治疗的方式包括应用消化酶（谷蛋白酶）、促进肠上皮细胞的紧密连接、采用疫苗提高对麦胶的耐受性、阻断免疫反应的激活，如HLA DQ2和DQ8蛋白或TTG的抑制剂¹²¹。

截至目前，Ⅱ期临床试验已经评估了两种药物。larazotide是一种口服的肽类，可以增强上皮屏障能力，预防固有层的免疫激活反应。包括270例患者的临床研究在接受麦胶负荷的情况下进行，larazotide对肠黏膜通透性的影响与安慰剂对照组无明显差异。研究采用了乳糖和山梨醇排泌试验来评估。但症状获得了显著改善（P=0.013），TTG的升高程度明显低于对照组（P=0.01）^122,123。另一项Ⅱ期临床研究中，肽链酶和蛋白内切酶（ALV003）被用于接受麦胶负荷的34例乳糜泻患者，并与安慰剂进行对照。随机分入ALV003的患者的活检肠黏膜绒毛高度未发生明显变化，而安慰剂组患者的肠黏膜出现明显损伤¹²⁴。两种药物进一步研究已经纳入规划。

非乳糜泻麦胶敏感症

无麦胶膳食受到广泛关注，很多人并未诊断乳糜泻也采用无麦胶膳食，或只是为了健康的目的。

非乳糜泻性麦胶敏感（non-celiac gluten sensitivity，NCGS）一词特指的是，未诊断乳糜泻也并非谷物过敏者所具有的症状在去除饮食中的麦胶后得以缓解^4,125。或许，对这种情况更准确地描述是回避麦胶者。这种现象究竟有多普遍尚未可知，购买的所谓无麦胶食物究竟是否确实毫无麦胶亦未可知。但是，已有多个地区报道了相关数据。

回避麦胶人群的患病率

英国的1 007例人群问卷调查数据表明：有13％的个体自我感觉麦胶敏感，其中有3.7％采用了无麦胶膳食¹²⁶。澳大利亚纳入了1 184例参试者的随机对照研究显示：7.3％的人对摄入谷物有不适反应，但多数未接受系统医学评估¹²⁷。英国一项数据（来自国立健康和营养监督协会）显示，人群中有0.55%～0.63％坚持无麦胶膳食，但他们并未诊断乳糜泻。其总患病率与已诊断的及未诊断的乳糜泻患病率一致^1,128。女性和老年人更多见¹²⁸。意大利纳入12 255例的多中心调查显示，非乳糜泻性麦胶敏感的发病率比乳糜泻略高¹²⁹。某些人群似乎特别坚持采用无麦胶膳食，910例运动员（包括国家级及奥林匹克运动员）中有50％采用无麦胶膳食，或许是因为健康的原因，或许是能量摄取的缘故¹³⁰。

诊断

NCGS的定义并非一个新的概念，20世纪70年代到80年代的报告中就发现，一部分人群的症状对排除谷物膳食有反应，但他们并非乳糜泻患者^131,132。但目前NCGS的报告中包括了个体的自我诊断和替代治疗医生的诊断，患者的诊断需要胃肠道症状以及胃肠外症状^129,133,134。NCGS个体暴露于麦胶后会发生更多的临床症状，甚至多于乳糜泻患者¹³⁵。那些回避麦胶膳食的个体在采用无麦胶膳食之前已然排除了乳糜泻诊断¹³⁴。在评估是否存在其他诊断时，应注意是否存在乳糖不耐受或小肠细菌过度生长¹³⁵。

与肠易激综合征的相关性

一些肠易激综合征的患者在限制麦胶摄入后症状得以改善。澳大利亚一项双盲试验对34例自我报道有麦胶敏感的患者进行观察，给予麦胶暴露后，患者的症状加重，而给予安慰剂时则无明显症状出现（68％比40%，P=0.000 1）¹³⁶。另一项随机对照研究观察了45例患者，均为腹泻型肠易激综合征，含麦胶食物可以使排便次数增加（P= 0.04），小肠通透性增加（P=0.028），HLADQ2或DQ8阳性者更为明显¹³⁷。随后一项研究观察了37例患者，对于麦胶敏感的肠易激综合征患者，麦胶暴露产生的影响可以通过采用低FODMAP（可发酵性低聚糖、双糖、单糖和多元醇）获得缓解，由此提示：在NCGS患者中，其他饮食成分也可能产生一定的影响¹³⁸。这些研究也提供了另外的可能性，大部分症状明显的NCGS患者对FODMAP也会敏感。最近，一项纳入61例患者的随机交叉安慰剂对照研究发现，暴露于麦胶会使患者不仅出现胃肠道症状，也出现胃肠外症状。然而多数患者未显示出明显差别，仅有3例患者在麦胶暴露后出现明显反应¹³⁹。

病理生理机制

NCGS的病生理机制尚不清楚。有两项研究发现有小肠黏膜通透性增加^137,140，但另一项研究则得出了阴性结果¹⁴¹。相对于采用无麦胶膳食的乳糜泻患者，NCGS患者似乎存在胃黏膜的免疫激活现象，上皮内CD3阳性淋巴细胞增加^135,141，表现为适应性免疫反应¹⁴¹，以及麦胶负荷后γ干扰素反应性增加。

近来，谷物中的非麦胶成分也不断受到关注¹⁴²。其中包括淀粉酶胰蛋白酶抑制物，其可使先天免疫系统被激活，在乳糜泻和NCGS中可能都会发挥作用。从定义上讲，NCGS患者没有乳糜泻的特异性抗体标志物，但有些个体存在麦胶蛋白抗体，该抗体对诊断乳糜泻有低度的特异性。麦胶蛋白抗体阳性的NCGS患者在采用无麦胶食物后抗体可以消失，同时症状改善¹⁴³。

神经精神症状

麦胶被认为与多种神经精神疾病相关，包括神经分裂症、孤独症、外周神经病变以及共济失调。特别是精神分裂症¹⁴⁴和外周神经病变¹⁴⁵与乳糜泻的相关性已有报道。然而，应用更大规模的样本资料及储存血清进行检验发现，精神分裂症患者的抗麦胶蛋白抗体阳性率明显升高^146,147,148，甚至高于乳糜泻患者，提示该病与NCGS的相关性更明显。麦胶蛋白抗体阳性的临床意义尚不清楚。

孤独症患者中同样发现有20％存在麦胶蛋白抗体，尤其是特异性抗麦胶蛋白IgG抗体，而并非乳糜泻特异性的TTG抗体或脱酰胺麦胶蛋白抗体¹⁴⁹。目前该领域最大规模的研究是一项纳入了26 995例乳糜泻患者的人群队列研究，并未发现孤独症患者与乳糜泻的活检病理表现相关，但发现孤独症与血清抗体之间相关，主要是特异性较低的麦胶蛋白抗体（IgA和IgG）¹⁵⁰。以上发现的意义尚待确定，未来可在已检测出麦胶免疫反应的各种精神疾病患者中进行无麦胶膳食的随机对照研究。

管理

因为NCGS尚无肯定的生物学基础，并不确定是否应建议患者自行采用无麦胶膳食。处理措施中包括必须明确患者是否患有乳糜泻，如果是肯定的，则需要给予长期的饮食指导并监测并发症。有时，有必要确定患者的HLA类型，DQ2和DQ8阴性者不会患乳糜泻。评价的重点还在于症状是否存在其他原因（如肠易激综合征、其他食物不耐受，包括FODMAP不耐受）。最后建议与患者进行坦诚的讨论，关于目前对NCGS的理解程度、现有认识的局限性、提供医学和饮食方面的指导，并随访症状控制情况。

未来的研究领域

麦胶暴露

是否在高危人群中预防乳糜泻需要进一步探讨。近期两项随机研究评价了早期麦胶暴露（出生后4个月）和延迟暴露（出生后12个月）的作用，其阴性的结果难免让人揣测这些干预措施为何无效，乳糜泻到底能否被预防¹⁵¹。虽然如此，这些研究提供了相关证据，HLA DQ2基因的拷贝数可以预测个体是否会发生乳糜泻。在这两项研究中，25％以上的HLA DQ2纯合子将会发病。提示这些高风险人群将是未来干预研究的特别关注点。然而，多数发展为乳糜泻的患者并没有家族史，因此也不在高危人群之列。

研究麦胶在婴儿期暴露的时间和负荷量可能有所禆益，进一步的研究也需要关注成人的麦胶暴露。由于乳糜泻可在任何年龄发病，研究成人的饮食习惯和药物应用可能有助于发现预防乳糜泻的因素¹⁵²。

肠道微生态

十二指肠和结肠菌群已被证实是高危人群丧失麦胶耐受能力的重要介导因素。乳糜泻患者在确诊时的十二指肠菌群与非乳糜泻对照组有明显区别，其中含有大量的拟杆菌和大肠杆菌，这一现象在开始无麦胶膳食后变为正常¹⁵³。一项研究对一级亲属中存在乳糜泻患者的1月龄婴儿进行研究，基于HLA基因型确定高危人群¹⁵⁴。DQ2阳性的高危者粪便中的厚壁门菌、变形杆菌门和放线菌数量均明显高于DQ2和DQ8阴性组。所有的婴儿均为经阴道分娩，均为母乳喂养，尚无麦胶暴露，这一结果显示：其胃肠道菌群的特点是源于基因型的特征，并可能参与乳糜泻的发病。

重新摄入麦胶

尽管有必要研究预防乳糜泻的发病，未来的研究也应该着眼于如何在诊断后能够重新摄入谷物。已经注意到有些儿童曾出现过TTG抗体，但其乳糜泻自身免疫异常为暂时性的，可以恢复正常且可以重新摄入麦胶¹⁵⁵。1例成人患者也有同样的现象¹⁵⁶。这些证据支持可终止乳糜泻发病的理论，但并不清楚在疾病的哪一环节或哪一阶段是可逆的。

麦胶肽选择性免疫的疫苗正在研发之中，维持无麦胶膳食的乳糜泻患者口服后可以动员麦胶特异性外周T细胞¹²¹。该种方法是否能调节免疫通路，使患者重新耐受麦胶摄入有待于继续观察。

诊断和随访

除了努力预防或逆转乳糜泻外，还应该在改进诊断方法和随访上进行研究。已经研发了配套的诊断试剂盒便于检验应用，以改进诊断率过低的问题¹⁵⁷。另一个着眼点可能是因其他问题进行上消化道内镜检查的患者，由于很少进行十二指肠活检，乳糜泻可能会被漏诊¹⁵⁸。便于持续无麦胶膳食者在食物中检测麦胶的技术也可能大有用途。易用、便携、快速并且准确的技术方法市场前景良好。

需要有适当的生物学标志对乳糜泻患者进行随访。症状评估、营养师评估、血清学监测结果以及随访组织学变化均是目前用于随访无麦胶膳食效果的方法。应努力研发比TTG滴度更能够与肠组织学变化同步的生物学标志。

小肠脂肪酸结合蛋白可能成为备选。对于新诊断的患者和持续无麦胶膳食的患者进行研究，这一蛋白的变化持续时间和浓度均与诊断时和随访过程中的绒毛萎缩程度相关，并且在TTG滴度已经正常但绒毛持续萎缩的患者中，该蛋白持续升高¹⁵⁹。通过进一步评价，该指标有可能用于乳糜泻患者的规律评估。粪便中的谷麦不完全消化物——33个氨基酸肽链的部分表位，可能是另一项指标，也有希望用于临床评估无麦胶膳食者¹⁶⁰。

如果一种标志物能够不受无麦胶膳食持续时间的影响，则可能具有特别的价值，应用于有些时候需要评估那些尚未进行乳糜泻诊断，但已经采用了无麦胶膳食的个体。但目前还没有这样的方法。能够预测麦胶敏感程度的方法也十分必要。能够诱发症状或导致绒毛萎缩的最低麦胶负荷量因人而异¹⁶¹，因此需要一些生物学指标判断哪些患者的并发症风险更高，或者更难控制，从而使得患者的治疗能够个体化，而不是一概而论的杜绝麦胶摄入。

健康宣教

改进乳糜泻患者的诊断和治疗的关键因素是健康管理者因势利导的健康教育。即使是诊断率较高的地区，患者在诊断前也可能已经出现了很长时间的症状¹⁶²。相对于乳糜泻的患病率，与其他胃肠疾病相比，乳糜泻的公共宣传相对缺少，虽然总体质量较高^163,164，提示对于非专业人员来说，该病可能并不受重视。近期英国的一项调查显示，乳糜泻可能导致缺铁性贫血这点并未被血液科医生充分重视¹⁶⁵。在糖尿病患者中的筛查指南反复变化，并没有相对稳定的实践指南¹⁶⁶。芬兰已经出台的国家性指南使得乳糜泻的诊断有所增加^162,167。此类指南传递给初级保健医生并且对接触患者的一线医务人员具有针对性，有可能提高诊断率¹⁶⁸。制定的指南应相对稳定，对于接触潜在的乳糜泻患者的医生来讲便于实施。

指南

已有多个学会颁布了乳糜泻诊治指南，包括英国胃肠病学会⁷⁴、美国胃肠病学会¹¹⁵、世界胃肠病组织¹⁶⁹、北美儿科胃肠病肝病和营养学会⁷²、欧洲儿科胃肠病肝病和营养学会（ESPGHAN）¹⁷⁰。在总体原则上已达成一致，包括经证实为乳糜泻的患者，如症状活动则需要严格的无麦胶膳食并需要营养医师评估。几乎所有指南要求十二指肠黏膜活检辅助诊断，但ESPGHAN除外，该指南需要建立在症状基础上的一系列条件，包括高滴度的乳糜泻特异性抗体，并有相应的HLA分型。

总结

乳糜泻是常见的自身免疫性疾病，可以累及小肠并有多系统表现，其发病率逐渐增加。尽管诊断率较前增加，仍有很多患者未能获得诊断。采用适当的检测方法，正确解读血清学结果和组织学表现有助于诊断。必须增加专业的营养师以改善患者的生活指导，这些患者需要严格避免任何隐性的麦胶摄入，使患者维持健康状态。帮助患者和健康管理者获得相关知识，将乳糜泻的研究进展落实到症状控制、降低病死率和改变生活质量的具体过程中。

尽管麦胶对乳糜泻的健康影响已备受关注，但NCGS的生理基础并不明确。因此，未来的研究应着眼于确定可以更好区分不同亚型特征的生物学标志物。评价NCGS人群对谷胶的先天性免疫反应，并且进行长期的自然病程观察，这将有助于对这些患者进行治疗。尽管并不清楚其流行病学、病生理学和自然病程，对回避麦胶的人群应注意除外乳糜泻，排除其他疾病，并提供对症治疗和饮食控制。